170562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-cikloalkil-metil- dekahidroizokinolinok előállítására
9 170562 10 izokinolint 64 ml metilénkloridban oldunk és hozzáadunk 5,6 g klórhangyasav-fenilésztert 16 ml metilénkloridban oldva. A kapott keveréket körülbelül 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és éjjelen át állni hagyjuk. Ezután az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz hozzáadunk 100 ml 5%-os vizes nátriumhidroxidot és a kapott keveréket melegítés közben körülbelül 15 percen át kevertetjük. A fenti reakcióban képződött transz -dl -1 -karboxifenil-3a-(m-metoxifenil)-l ,2,3,3a, 4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin, amely a bázisos rétegben oldhatatlan, kiválik és éterrel extrahálható. Az éteres kivonatot elkülönítjük és vízzel mossuk. Az éteres kivonatot viszont 250 ml 10%-os vizes sósavval, majd 250 ml vízzel extraháljuk a nem reagált N-metildekahidroizokinolin eltávolítására, Az éteres réteget elkülönítjük, szárítjuk és az étert desztillációval ellátjuk. A maradékot 66 órán át 240 ml abszolút etanol és 50 ml 50%-os vizes káliumhidroxid elegyében visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a kapott koncentrátumot éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot elkülönítjük és szárítjuk. Az éter desztillálása után nyert maradék transz-dl-l-karboxifenil-3a-(m-metoxifenil)-li2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin, amelyet 250 ml 10%-os vizes sósavban oldunk. A savas réteget éterrel mossuk és az éteres mosófolyadékot elvetjük. A vizes réteget 50%-os nátriumhidroxiddal erősen meglúgosítjuk és az így képződött transz-dl-3a-(m-metoxifenil)-l ,2,3,3a,4, 5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint éterrel extraháljuk. Az éteres réteget elkülönítjük, szárítjuk és az étert desztillációval eltávolítjuk. A kapott maradék desztillálásával 5,5 g transz-dl-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a, 4,5,6,7,7a,8-dekahidioizokinolinhoz jutunk, amely 0,2 Hgmm-en körülbelül 148 C°-on forr. A transz-dl-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a, 8-dekahidroizokinolint a megfelelő 3a-(m-hidroxifenil)-származékká alakítjuk át oly módon, hogy 50%-os vizes ecetsavban 50%-os HBr-dal kezeljük. Ezen eljárás keretében 5,2 g frissen desztillált transz-dl-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint 40 ml 50%-os vizes hidrogénbromid és 40 ml 50%-os vizes ecetsav elegyében oldunk. A kapott keveréket 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióeíegyet hűtjük, körülbelül 250 ml vízzel hígítjuk és pH-ját 50%-os vizes nátriumhidroxiddal körülbelül 10,4-re állítjuk be. A reakcióeíegyet 3 : 1 n-butanol-benzol oldószerrendszerrel kezeljük. A transz-dl-3a-(m-hidroxifenil)-l,2, 3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin, amely a lúgos rétegben oldhatatlan, a szerves rétegbe megy át. A szerves réteget elkülönítjük és szárítjuk és az oldószereket vákuumdesztillációval eltávolítjuk. 5 g transz-dl-3a-(m-hidroxifenü)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint kapunk, amely körülbelül 212— —214C°-on olvad bomlás közben, dimetilformamidból való átkristályosítás után. Elemzési eredmények: számított: C = 76,67%, H = 9,65%, N = 6,39%, talált: C = ,88%, H = ,35%, N = ,24%. 2. példa 10g transz-dl-3a-(m-hidroxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7, 7a,8-dekahidroizokinolint és 11,7 ml trietílamint 5 170 ml dimetilformamidban oldunk. Ehhez az oldathoz csepegtetve ll,4g ciklopropilkarbonilkloridot adagolunk. A kapott keveréket a 65*-80C° tartományban tartjuk körülbelül 2 órán át, lehűtjük, majd körülbelül -1000 ml vízbe öntjük. A fenti 10 reakcióban képződött transz-dl-1-ciklopropilkarbonil-3 a-( m-hidroxifenil)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint 3 x 1000 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük és 3 x 300 ml telitett vizes nátriumkloriddal, majd egyszer 200 ml vízzel mossuk. Az 15 éteres réteget elkülönítjük, szárítjuk és az étert ebből vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A megszárított maradékot 100 ml tetrahidrofuránban (THF) oldjuk és ezt az oldatot csepegtetve hozzáadjuk 6,5 g lítiumalumíniumhidrid 300 ml THF-nal elkészített 20 oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióeíegyet körülbelül 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután 75 ml etilacetátot adagolunk, amely reagál a jelenlevő Htiumalumíniumhidrid-felesleggel. A jelenlevő szervetlen sók elbontására és kicsapására 25 telített ammóniumtartarátot adagolunk. A tetrahidrofurános oldatot dekantálással elkülönítjük és a visszamaradó sókat 3 x 500 ml THF-nal mossuk. A tetrahidrofurános mosófolyadékokat egyesítjük az eredeti tetrahidrofurán-réteggel és az oldószert 30 vákuumban szárazrapárolással eltávolítjuk. A visszamaradó terméket, amely a fenti reakcióban képződött t r a nsz-dl-1 -ciklopropilmetil-3a-(m-hidroxifenil)-1,2,3, 3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin, 3 liter éterben oldjuk. Az éteres oldatot 3 x 350 ml telített vizes 35 nátriumklorid-oldattal, majd 300 ml vízzel mossuk. Az éteres réteget elkülönítjük, szárítjuk és az étert vákuumban való desztillálással eltávolítjuk. A visszamaradó olajhoz etilacetátot adunk: így transz-dl-1-ciklopropilmetil-3a-(m-hidroxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a, 40 8-dekahidroizokinolin kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja etilacetátból való átkristályosítás után körülbelül 164-6 C°. Kitermelés: 9,349, 74%. Elemzési eredmények a Cj 9 H 2 7 NO képletre: 45 számított: C =79,97%, H =9,54%, N = 4,91%, talált: C = ,72%, H = ,63%, N = ,62%. 50 A szabad bázisból előállítjuk a maleátot, olvadáspont 146-8 C°. Kitermelés 34%. Elemzési eredmények a C2 3 H 3 1N0 5 képletre: 55 számított: C =68,80%, H =7,78%, N = 3,49%, talált: C = ,52%, H = ,80%, N = ,68%. 60 Más, találmány szerinti vegyületek, amelyeket a fenti-eljárással előállítunk, például a következők: transz-dl-l-ciklobutilmetil-3a-(m-hidroxifenil)-l,2, 3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin-maleát, olva-65 dáspont 136-8 C°, Kitermelés 42%. 5
