170562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-cikloalkil-metil- dekahidroizokinolinok előállítására
7 170562 8 0 C°-on kevertetjük. A szerves réteget elkülönítjük. A fenti reakcióban képződött 2-(beta-azidoformil-etil)-2-(m-metoxifenil)-ciklohexanont olaj alakjában izoláljuk az éter vákuumban való ledesztillálásával. A maradék olajat 3,5 liter benzolban oldjuk és az oldatot körülbelül 1,5 órán át visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk. A benzolt vákuumdesztillációval eltávolítjuk. Ezzel az eljárással az azidoformil-csoportot Curtius-körülmények között átrendeződésnek vetjük alá, a megfelelő izocianát keletkezése közben. A benzolt vákuum-desztillációval eltávolítjuk. A visszamaradó izocianátot ezután a gyűrűs iminné hidrolizáljuk, egy éjjelen át egy olyan keverékben való melegítéssel, amely 1200 ml vizet, 1200 ml jégecetet és 1200 ml 12N vizes sósavat tartalmaz. A hidrolízis-keveréket lehűtjük, majd erősen meglúgosítjuk 50%-os vizes nátriumhidroxiddal. Az így képződött 3a-(m-metoxifenil)-2,3,3a,4,5,6,7-heptahidroindolt éterbe extraháljuk, az éteres réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az éteres réteg szárazrapárlása 153,2 g 3a-(m-metoxifenil)-2,3,3a,4,5,6,7-heptahidroindolt eredményez, amely körülbelül 140 C°-on 0,07 Hgmm-en desztillál. Körülbelül 341 g 3a-(m-metoxifenil)-2,3,3a,4,5, 6,7-heptahidroindolt 600 ml metiletilketonban oldunk. Ehhez az oldathoz csepegtetve hozzáadunk 184 g dimetilszulfátot. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután 11/2 óra alatt 1100 ml vizet adunk hozzá és a reakcióelegyet további 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet külső hűtés mellett 50%-os vizes nátriumhidroxiddal erősen meglúgosítjuk. A fenti reakcióban képződő l-metil-3a-(m-metoxifenil)-l,2, 3,3a,4,5,6-heptahidroindol, mivel oldhatatlan a lúgos rétegben, elkülönül és éterbe extrahálható. Az éteres extraktumot elkülönítjük, vízzel mossuk és szántjuk. Az éter vákuumban való lepárlása után olaj marad vissza, amely l-metil-3a-(m-metoxifenii)-l,2,3,3a,4, 5,6-heptahidroindolból áll. Ennek forráspontja körülbelül 144 C° 0,4 Hgmm-en, kitermelés 325,4 g. 325,4 g l-metil-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6--heptahidroindolt 2500 ml vízben oldunk. Csepegtetve, kevertetés közben 50%-os fluorobórsav és abszolút etanol 1 : 1 elegyét adagoljuk, míg az oldat kongóvörösre savassá válik. Az éteres réteget leszívatással eltávolítjuk. A vizes réteget, amely a fenti reakcióban képződött 1 -metil -3a-(m-metoxifenii)-2,3,3a,4,5,6,7-heptahidroindoliniumfluoroborátot tartalmazza, állni hagyjuk, mimellett a fluoroborát lassan kristályosodik. A sót szűréssel összegyűjtjük és a szűrőlepényt éterrel mossuk. A szűrőlepényt ezután abszolút etanol-éter oldószer-eleggyel dörzsöljük el. Az oldószert szűréssel elkülönítjük és a szűrőlepényt szárítjuk. A fluoroborát kitermelése körülbeül 392 g. 55 g l-metil-3a-(m-metoxifenii)-2,3,3a,4,5,6,7-heptahidroindoliniumfluoroborátot 500 ml etilénkloridban oldunk és az oldatot körülbelül 0 C°-ra hűtjük. 5 óra alatt hozzáadunk egy éteres diazometán-oldatot, amelyet 103 g N-metil-N-nitrozo-p-toluolszulfonamidból állítottunk elő. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és egy éjjelen át kevertetjük. A felülúszót elválasztjuk a kicsapódot* olajtól, mely a megfelelő aziridinium-vegyület, l-azónia-l-metil-4-(m-metoxi)-fenil-triciklo[4 1,02-8 ] dekán. Az olajos maradékot 3x1000 ml éterrel dörzsöljük el és az éteres mosófolyadékokat elvetjük. A visszamaradó olajat egy 500 ml-es gömblombikba visszük át és atmoszféranyomáson 5 hevítjük körülbelül 1 órán át 200C°-on.-így l-metil-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4, 5,6,7-oktahidroizokinolin keletkezik, amelyet abszolút etanolban oldunk, és az etanolos oldatot 50%-os vizes nátriumhidroxid és víz feleslegével kezeljük. Az 10 oktahidroizokinolin, mivel a lúgos oldatban oldhatatlan, elkülönül és éterbe extrahálható. Az éteres extraktumot elkülönítjük és szárítjuk, majd az étert ebből vákuum-desztillációval eltávolítjuk. Az így előállított l-metil-3a-(m-metoxifenil)-l ,2,3,3a,4,5,6, 15 7-oktahidroizokinolin 0,5 Hgmm-en körülbelül 168 C°-on desztillál. Keveréket állítunk elő, amely körülbelül 163 g 1-metil-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahidroizokinolint, 90 g nátriumbórhidridet és 4500 ml 20 tetrahidrofuránt tartalmaz és a keveréket körülbelül 5C°-ra hűtjük le. Csepegtetve hozzáadunk 1630 ml ecetsavat, miközben a hőmérsékletet körülbelül 10 C° alatt tartjuk. Az elegyet 1,5 órán át körülbelül 5 C°-on kevertetjük, majd fokozatosan, enyhe mele-25 gítés mellett a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük. A keveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd erősen meglúgosítjuk^ körülbelül 3 liter 25%-os vizes nátriumhidroxiddal. A tetrahidrofurános réteget dekantáljuk, és a vizes réteget 3x2 30 literes éter-adagokkal mossuk. Az éteres és a tetrahidrofurános réteget egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot, amely a fenti reakcióban keletkezett transz-dl-l-metil-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7a,8-dekahidroizokinolinból 35 áll, körülbelül 3,5 liter éterben oldjuk és az éteres réteget 3x2 liter vízzel mossuk,. Az éteres réteget szárítjuk, és az étert ebből szárazpárlással vákuumban eltávolítjuk. A dekahidroizokinolin kitermelése 162,3 g. 40 A vegyületet a pikrát-són keresztül tisztítjuk, amelyet úgy alakítunk vissza a szabad bázissá, hogy a sót telített lítiumhidroxiddal forraljuk, 30 g pikrát/1000 ml telített vizes lítiumhidroxid-oldat arány mellett. A szabad bázist benzollal extraháljuk, majd a 45 bázist desztilláljuk. Transz-dl-l-metil-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a, 8-dekahidroizokinolint kapunk, amely 0,1 Hgmm-en a 145-79 C° tartományban forr. A megfelelő pikrát körülbelül 161—2 C°-on olvad vizes etanolból való átkristályosítás után. A 50 teljes kitermelés — a nátriumbórhidrides redukciós eljáráson keresztül — körülbelül 90%. Egy másik megoldás szerint az 1-metil-3a-(m-metoxifenil)-l ,2,3,3a,4,5,6,7oktahidroizokinolint plati» naoxidon hidrogénnel redukáljuk a megfelelő deka-55 hidroizokinolin keletkezése közben. Az oktahidro-vegyületből 66,7 g-ot 650 ml abszolút etanolban oldunk. 5 g platinaoxid katalizátort adunk hozzá és a hidrogénezési elegyet 60 psi hidrogén-nyomásnak tesszük ki. Az ezzel az eljárással szintetizált 60 transz-dl-l-metil-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7, 7a,8-dekahidroizokinolin kitermelése körülbelül 96%. A vegyületet ismét pikrátként izoláljuk. Az 1-metil-csoportot úgy hasítjuk le a fenti dekahidroizokinolinból, hogy 8 g transz-dl-1-metil-65 -3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidro-4
