170562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-cikloalkil-metil- dekahidroizokinolinok előállítására

21 170562 3. táblázat folytatása 22 A vegyület neve Dózis transz -d(+)-1 -ciklopropümetil-3a(m-hidroxifenil)-l ,2,3,3a,4,5,6, 7,7a,8-dekahidroizokinolin-maleát transz-l(-)-l-ciklopropilmetil-3a(m-hidroxifenil)-l ,2,3,3a,4,5,6, 7,7a,8-dekahidroizokinolin-maleát 100 mg/kg 150 mg/kg 200 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg 200 mg/kg x20 másodperc áramszünet A fenti hatások minden esetben blokkolhatok naloxon beadásával. 35 A találmány szerinti vegyületek azon képessége, hogy antagonizálják a morfin - egy opiát — hatását, a fent említett patkányfarok-rángatódzási próba következő módosításával mutatható ki. A standard vizsgálati eljárást alkalmazzuk azzal a különbséggel, 4

" hogy a forró drótban 7A erősségű áramot használunk 6 A erősségű helyett az antagonista mérhető fájdalomcsillapító hatásának csökkentésére. A vizsgálatra kerülő gyógyhatású anyagokat ezután patkány-csoportoknak visszük be különböző dózis-szin- 45 tekén, különböző időkkel a vizsgálat előtt, mimellett állandóan 10 perccel a vizsgálat előtt 5 mg/kg dózisban morfint viszünk be. Az antagonizmus pozitív bizonyítéka á csökkent reakcióidő ahhoz képest, ami a morfintól várható. Az antagonizmus 50 meggyőző bizonyítéka az az észlelet, hogy a reakcióidő rövidebb, mint a morfin dózis hatására várható, ami hozzájárul a vizsgált fájdalomcsillapító hatásához, amint ezt a 2. és 3. táblázat mutatja. A találmány szerinti vegyületek közül előnyben része- 55 sítjük azokat a fenti vizsgálati eljárásban aktivitást mutató antagonistákat, amelyekben az I. képlet R csoportja ciklopropilmetil. A transz-dl-1-ciklopropilmetil-3a<m-hidroxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin szabad bázis például 50 mg/kg per- fi0 orális dózisban 30 perccel a vizsgálat előtt bevivií csökkenti a fájdalomcsillapító választ 5 mg/kg morfin 10 perccel a próba előtt való beadására. A megfelelő maleát ugyancsak antagonizálja a morfin hatását a fenti próbában. Egy meghatározás-soro- 65 figyelési-Reakcióidői(perc) növekedés a kontrollhoz képest „P" 30 0 ,3 60 0 120 ,40 ,3 15 0 30 0 60 ,35 ,1 120 ,30 ,5 180 ,30 halálos ,5 60 ,20 ,4 60 ,65 ,01 60 1,30 ,001 30 2,25 ,01 60 2,80 ,001 120 ,80 ,05 60 3,15 ,001 30 4,90* ,001 60 5,40 ,001 120 2,65 ,001 zatban igazoltuk, hogy a minimális szubkután dózis, amely ahhoz szükséges, hogy csökkentse 5 mg/kg szubkután bevitt morfin fájdalomcsillapító hatását, a 2,5—5,0 mg/kg tartományban, a minimális orális dózis pedig az 5-10 mg/kg tartományban van. Az említett maleátból 50 mg/kg szubkután bevitele 30 és 60 perccel a vizsgálat előtt beadva nagyon hatékonyan blokkolta 5 mg/kg morfin fájdalomcsillapító hatását. A fenti vegyület optikai izomerjei ugyancsak opiát antagonisták. A transz-d(+)-l-ciklopropilmetil-3a-(m-hidroxipropil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin-maleát például morfin-antagonista hatást mutat a fenti módosított patkányfarok-rángatódzási próbában szubkután 60 perccel a vizsgálat előtt 100 mg/kg dózisban bevive. Az 1(—)-izomer antagonizmust mutat 1-2 mg/kg dózisban szubkután bevitel esetén, és ugyancsak antagonista hatást mutat a morfin által indukált Straub-féle jelenség blokkolásában egérben. Ebben a vizsgálatban 40 mg/kg dózisban morfint vittünk be egereknek 15 perccel a vizsgálat előtt, és a vizsgálat előtt különböző időpontokban adagoltuk a vizsgálatra kerülő gyógyszert. A transz-dl-l-ciklopropilmetil-3a-(m-hidroxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin-maleát 100%-osan blokkolja a Straub-féle jelenséget, amelyet 40 mg/kg morfin szubkután bevitelével váltottunk ki, ha a vizsgált gyógyhatású anyagot 50 mg/kg dózisban szubkután vittük be 15 perccel a vizsgálat előtt és 80%-os gátlást idéz elő 30 perccel a vizsgálat előtt beadva. Az l(-)-izomer 100%-os blokkolást eredményezett a morfínnal indukált 11