170562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-cikloalkil-metil- dekahidroizokinolinok előállítására
23 170562 24 Straub-féle jelenség tekintetében 50, illetve 20 mg/kg dózisban, 15, illetve 30 perccel vizsgálat előtt beadva. Azt találtuk, hogy a transz-dl-1-ciklopropilmetil-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidro- 5 izokinolin ugyancsak antagonizálja a morfint a patkányfarok-rángatódzási próbában. A találmány szerinti vegyületek szubkután toxicitása (LDS0 ) körülbelül 180-220 mg/kg egérben és orális toxicitása (LD50 ) körülbelül 290-400 mg/kg 10 egérben. A transz-dl-l-ciklopropilmetil-3a-(m-hidroxifenil)-l ,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin 1(—)-izomerje kevésbé toxikus, mint a dl-keverék és a d(+)-izomer toxicitása körülbelül ugyanakkora, mint a dl-keveréké. 15 A találmány szerinti vegyületek fájdalommentes állapot előidézésére alkalmazhatók emlősökbe vagy parenterális vagy perorális bevitel esetén, 10-100 mg dózisban. Orális adagolásban egy I. általános képlet szerinti bázis gyógyászatilag elfogad- 20 ható, egy nem toxikus savval képzett sóját keményítővel vagy más töltőanyaggal keverjük össze és a keveréket összecsúsztatható kétrészes zselatin-kapszulákba helyezzük, amelyek mindegyike fájdalomcsillapító dózist tartalmaz. Hasonlóképpen a sót 25 keményítővel, kötőanyaggal és egy kenőanyaggal keverjük össze és a keveréket tablettákká sajtoljuk, amelyek mindegyike standard fájdalomcsillapító dózist tartalmaz A tablettákat osztással láthatjuk el, ha alacsonyabb vagy osztott dózisokat kell használnunk. 30 Előnyben részesítjük parenterális bevitel esetén az intramuszkuláris vagy szubkután utat. E célból vizes oldatokat vagy szuszpenziókat alkalmazunk, az I. általános képletű amin-bázis egy gyógyászatilag alkalmazható sójából előállítva. Általában a múltban a 35 morfin, kodein, métádon, meperidin és más opiát-szerű fájdalomcsillapító esetében használt beviteli módokat és gyógyászati alakokat alkalmazhatja a szakember a találmány szerinti vegyület esetében. A dl-racemátok és az izomerek adagjai a 10—100 mg, 40 előnyösen a 25-50 mg tartományba esnek. Szabadalmi igénypontok: 45 1. Eljárás I általános képletű dekahidroizokinolin vegyületek - e képletben R jelentése ciklopropilmetil- vagy ciklobutilmetilcsoport, 50 R'jelentése 1-3 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport — gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyület - e képletben 55 R' jelentése a fenti - egy 2 lap A kiadásért felel: a Közgazdasági 774325 - Zríi R"-C-X általános képletű cikloalkil-karbonil-halogeniddel - e képletben R" jelentése ciklopropil- vagy ciklobutilcsoport és X jelentése klór- vagy brómatom -reagáltatunk, majd a karbonil-csoportot redukáljuk és az így kapott szabad dekahidroizokinolin vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójává alakítjuk, és kívánt esetben egy keletkezett racemátot rezolválunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja transz-dl-l-ciklobutilmetil-3a-(m-hidroxifenii)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin előállítására azzal jellemezve, hogy a transz-dl-3a-(m-hidroxifenil)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint ciklobutiíkarbonilkloriddal reagáltatjuk, majd a terméket lítiumaluminiumhidriddel redukáljuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási m ó dja, transz-dl-1 -ciklopropilmetil-3a-(m-hidroxifenil)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin előállítására azzal jellemezve, hogy a transz-dl-3a-(m-hidroxifenil)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint ciklopropilkarbonilkloriddal reagáltatjuk, majd a terméket lítiumaluminiumhidriddel redukáljuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja transz-dl- l-ciklopropilmetil-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin előállítására azzal jellemezve, hogy a transz-dl-3a-(m-metoxifenil)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint ciklopropilkarbonilkloriddal reagáltatjuk, majd a terméket lítiumaluminiumhidriddel redukáljuk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja transz-l(-)-l-ciklopropilmetil-3a-(m-hidroxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin előállítására azzal jellemezve, hogy a transz-1(-)-3a-hidroxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint ciklopropilkarbonilkloriddal reagáltatjuk, majd a terméket lítiumaluminiumhidriddel redukáljuk. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése fájdalomcsillapító hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egy I általános képletű vegyületet, és/vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját, ahol R és R' jelentése az 1. igénypontban megadott, önmagában isrnert módon, gyógyszerek készítésénél szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal, hígítószerekkel, csúsztatószerekkel, kötőanyagokkal, dezintegrálószerekkel, pezsgést biztosító anyagokkal, színezőanyagokkal, édesítőszerekkel, nedvesítőszerekkel és/vagy más, a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott, nem toxikus és gyógyászatilag inaktív segédanyagokkal, továbbá adott esetben más, hasonló hatású készítményekkel kombinálva tablettává, drazsévá, kapszulává, injekciós oldattá, injekciós szuszpenzióvá, vagy más, beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. rajz és Jogi Könyvkiadó igazgatója íyi Nyomda 12
