170562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-cikloalkil-metil- dekahidroizokinolinok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI 170562 LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1975. VI. 06. (EI-628) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1974. VI. 07. (477.222) C07D 217/04, 217/16 Közzététel napja: 1977. II. 28. Megjelent: 1978. III. 31. Feltalálók: Zimmerman Dennis Michael vegyész, Indianapolis, Marshall Winston Stanley vegyész, Baigersville, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eh' Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás új N-cikloalkil-metil-dekahidroizokinolinok előállítására 1 A találmány tárgya: eljárás új l-cikloalkil-metil-3a-(helyettesített fenil)-dekahidroizokinolinok előállítására, amelyek fájdalomcsillapítóként vagy fájdalomcsillapító antagonistaként használhatók. Hosszú idő óta ismeretes, hogy a morfin molekula 5 enyhe kémiai módosításai erősen eltérő potenciájú és addikciós tulajdonságú fájdalomcsillapítókhoz vezetnek. A kodein például, a morfin metilétere aránylag enyhe fájdalomcsillapító, amely gyenge hozzászokást kiváltó (addikciós) kapacitással rendelkezik. Másrészt 10 a heroin, a morfin diacetil-származéka hatékony fájdalomcsillapító, amelynek addikciós kapacitása rendkívül magas. Ezenkívül, mint ezt Pohl már 1915-ben megállapította, ha a kodein N-metil-csoportját allil-csoporttal helyettesítik, a kapott vegyület, az 15 N-allil-norkodein opiát antagonista. 1940-ben szintetizálták az N-allil-nor-morfint vagy nalorfint és kimutatták, hogy ez azzal a nagymértékben specifikus képességgel rendelkezik, hogy a morfin depresszív hatását ellensúlyozza. A morfin molekula más 20 egyszerű kémiai módosításai sok érdekes gyógyszerhez vezettek. így a morfin molekula kémiai módosítása gyümölcsöző kutatási területnek bizonyult nagykapacitású, továbbfejlesztett és/vagy kisebb függőségre vezető (addikciós) képességgel rendelkező 25 fájdalomcsillapítók kutatásában. A morfin-gyűrű szerkezetének kémiai eszközökkel való módosításán kívül a vegyészek kifejlesztettek egy második rokon kutatási területet, bizonyos morfin-rész-szerkezetek előállítását, a fentivel azonos céllal, 30 azaz továbbfejlesztett fájdalomcsillapító és/vagy továbbfejlesztett tulajdonságokkal rendelkező fájdalomcsillapító antagonista vegyületeket szintetizáltak. A meperidin például, egy kiterjedten használt fájdalomcsillapító, morfin rész-szerkezetként írható fel. Sok más morfin rész-szerkezetet állítottak elő, amelyek közül egyesek továbbfejlesztett fájdalomcsillapító tulajdonságokkal rendelkeznek, míg mások különösen azok, amelyek a gyűrű-nitrogénhez kapcsolódva egy allil csoportot tartalmaznak, opiát antagonista tulajdonságúak. Azt remélték, hogy a morfin részszerkezetek kilátása olyan vegyülethez vezet, amely opiát és opiát-antagonista tulajdonságokkal egyaránt rendelkezik, mivel az opiát-antagonista tulajdonság biztosítaná a felhasználót, hogy a vegyület nagy-mértékben csökkent hozzászokásra vezető képességgel rendelkezik. Két újabban forgalomba hozott fájdalomcsillapítóról, a pentazocinról és fenázocinról azt találták, hogy ezek antagonista és fájdalomcsillapító hatással egyaránt rendelkeznek, bár bizonyos mértékig megtartották opiát-szerű, függésre vezető képességüket. Egy potenciális morfin rész-szerkezet úgy írható le, mint olyan dekahidroizokinolin, amely az izokinolin nitrogénhez pára helyzetben levő, gyűrű-szénatomon hidroxifeníl csoporttal helyettesített. Boekelheide ír le egy kísérletet egy ilyen vegyület előállítására egy cikkében, amely a J. Am. Chem. Soc. 69, 790, 1947 helyén jelent meg. Ez a cikk olyan vegyületek előállítását mutatta be, amelyek az akkor használt számozási rendszernek megfelelően 10-fenil-deka-170562