170562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-cikloalkil-metil- dekahidroizokinolinok előállítására

3 170562 4 hidroizokinolinoknak voltak tekinthetők. A szerző azonban azt a következtetést vonta le, hogy a (IX.) vegyület cisz konfigurációjú és (5. lábjegyzet) alacsony fájdalomcsillapító aktivitású. Maga a szintézis hosszadalmas és kétértelműségektől nem mentes. Sugimoto etc. [J. Pharm. Soc. Japan 75,177 (1955), C. A. 1956, 1814b] 8- vagy 10-helyzetben alkilezett dekahidrokinolinok szintézisét írják le. A hivatkozás bemutatja a 10-(m-hidroxifenil)-3-metü-izokinolin morfin rész-szerkezetet [jelenlegi elnevezése: 1-metil-3a-(m-hidroxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin], de anélkül, hogy leírná szintézisét. Ezek a szerzők ténylegesen nem írják le egyik dekahidroizokinolin előállítását sem, csupán dekahidroizokinolin analógokét. A 802 557 sz. belga szabadalmi leírás általános módszert tárgyal N-helyettesített-3a-fenil-dekahidroizokinolinok előállítására és közelebbről a következőket mutatja be: 3a-fenil-, 3a-(m-metoxifenil)- és 3a-(m-hidroxifenil)-l-metildekahidroizokinolin, 3a-(m-metoxifenil)- és 3a-(m-hidroxifenl)-l-fenetil-dekahidroizokinolin és l-ciklohexilmetil-3a-fenil-dekahidroizokinolin. Bár generikusan tárgyalják az N-cikloalkilmetil-3a-(helyettesített fenii)-dekahidroizokinolin vegyületek előállítását, egyik ilyen vegyületet sem állították elő. Az előállított és kipróbált legközelebbi rokon vegyületek, a 3a-(m-hidroxifenil)- és 3a-(m- metoxifenil)-dekahidroizokinolin fájdalomcsillapítók, de nem rendelkeznek opiát antagonista tulajdonságokkal. A találmány szerinti vegyületek meglepő módon különlegesen hasznosak, mivel fájdalomcsillapító és fájdalomcsillapító-antagonista tulajdonságokká egyaránt rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás I általános képletű vegyületek - e képletben R jelentése ciklopropil-metil vagy ciklobutil-metil-csoport, R'jelentése 1-3 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport — gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet - e képletben R' jelentése a fenti — egy 0 II R"-C-X általános képletű vegyülettel- e képletben R" jelentése ciklopropil- vagy ciklobutilcsoport és X jelentése klór- vagy brómatom — reagáltatjuk. A találmány körébe tartoznak a fenti bázisok nem-toxikus savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói is. Az 1—3 szénatomos alkoxicsoport metoxi-, etoxi- vagy propoxi-csoportot jelent. A fenti általános képlettel leírt amin bázisok gyógyászatilag elfogadható sói a nem-toxikus savakkal képezett sók, mint amilyenek például a következő szervetlen savakkal alkotott sók: sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, brómhidrogén, jódhidrogén, salétromossav vagy foszforossav, valamint a nem-toxikus szerves savakkal alkotott sók, beleértve az alifás mono- és dikarbonsavakat, a fenil-helyettesített alkánkarbonsavakat, a hidroxi-alkán- és alkán-di-karbonsavakat, aromás savakat, vagy alifás vagy aromás szulfonsavakat. Az ilyen gyógyászatilag elfogadható 5 sók tehát a következőket foglalják magukban: szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, Propionat, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, 10 izobutirát, kaprát, heptanoát, propionát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, mandelát, butin-1,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klórbenzoát, metilbenzoát, dinitrobenzoát, hidroxibenzoát, metoxibenzoát, ftalát, tereftalát, 15 benzolszulfönátok, toluolszulfonát, klórbenzolszulfonát, xilolszulfonát, fenilacetát, fenilpropionát, fenilbutirát, citrát, laktat, beta-hidroxi-butirát, glikokollát, malát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-1-szulfonát, és naftalin-2-szulfonát. 20 A hídfő-helyettesítők, azaz a m-helyettesített fenil 3a-helyzetben és a hidrogén 7a helyzetben egymáshoz képest cisz vagy transz-helyzetűek lehetnek, azaz a két helyettesítő elhelyezkedhet a dekahidroizokinolin gyűrű-rendszernek ugyanazon az „oldalán" (cisz) 25 vagy ellenkező „oldalán" (transz). Ezenkívül mind a 3a, mind a 7a szénatom aszimmetrikus, ily módon mindegyik vegyület esetében 4 optikai izomer keletkezik, amelyek 2 racemátként fordulnak elő, ezeket cisz-dl- és transz-dl-párnak nevezzük. Az I. 30 általános képlet ily módon kiterjed mindkét optikai izomerre, a cisz-dl- és transz-dl-racemátokra és ezek egyedi enantiomorfjaira, mivel, amennyire ez ismeretes, mindegyik egyedi izomer és izomer keverék hasznos fájdalomcsillapítóként vagy fájdalom-35 csillapító antagonistaként, bár az egyedi izomerek vagy racemátok között nagy kvantitatív különbségek fordulhatnak elő a fájdalomcsillapító vagy az antagonista hatás-erősség tekintetében. Előnyben részesítjük azokat a fenti I. általános képletnek 40 megfelelő vegyületeket, amelyek transz konfigurációjúak, azaz a transz-dl-racém párt és az egyedi transz izomereket, például a transz-1-vegyületet. A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárás szerint állítjuk elő, tisztán a példaszerű 45 szemléltetés céljából olyan vegyületek szintézisét felhasználva, amelyekben R'jelentése metoxi. A 2-(beta-cianoetil)-2-(m-rnetoxifenil)-ciklohexanont, amelyet Boekelheide módszerével állítottunk elő [J. Am. Chem. Soc. 69, 790 (1947)] 2-(beta-karb-50 oxietil)-2-(m-metoxifenil)-ciklohexanonná hidrolizáljuk. Az így képződött szabad savat klórhangyasav-etilészterrel reagáltatjuk trietilamin jelenlétében a savanhidrid előállítására, amelyet nátriumaziddal reagáltatunk. Ennek a reakciónak a termékét, a savazidot a 55 Curtius-átrendeződést elősegítő körülmények között elbontjuk izocianát keletkezése közben, amely vizes savval visszafolyató hűtő alatt forralva egy III általános képletű imint szolgáltat. Ezt a reakció-menetet az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. 60 Az 1. reakció vázlatban bemutatott kémiai átalakítások végrehajtása során a 2-(béta-cianoetil)-2-(m-metoxifenii)-ciklohexanon nitril-csoportját előnyösen ásványi sav alkalmazásával hldrolizáljuk erősen, savas közegben, például 12 N vizes sósavval 65 60-70%-os vizes ecetsavban. Más ásványi savak, mint 2