170552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a penicillamin optikai izomerjei kinyerésére
5 170552 6 A nehezen oldható sók hasítása önmagában ismert módon, előnyösen vizes ásványi savakkal, például hígított sósavval történik, amelynek során először az optikailag aktív bázist nyerjük ki ásványi savas sója formájában, majd a kívánt optikailag aktív penicillamin-származékot kapjuk meg. A penicillamin-származékok hasítását követően savas hidrolízissel önmagában ismert módon eltávolítjuk a védő csoportokat. Analóg módon a racemáthasítás anyalúgjából a penicillaminok antipódja is kinyerhető. Az is lehetséges, hogy az anyalúgban levő és a penicillamin-származékból és az optikailag aktív bázisból képződött sót például hígított sósavas kezeléssel hasítjuk, majd a kapott optikailag aktív penicillamin-származékot önmagában ismert módon racemizáljuk, majd ismét racemáthasítást végezünk vele. A következő példákban az anyagok forgatóképességét fajlagos forgatóképesség formájában [a]D° fok cm3 /dm g-ban adjuk meg. A megadott százalékok súlyszázalékot jelentenek. 1. példa 93 g (0,5 mól) D,L-penicillamin-hidroklorid 500 ml acetonos oldatát nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percig melegítjük. Az acetonfelesleg ledesztillálása után 113 g D,L-2,2,5,5,-tetrametil-tiazolidin4-karbonsav-hidrokloridot kapunk. A kitermelés 99%-os. 113 g (0,5 mól) D,L-2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-karbonsav-hidroklorid és 34 g (0,5 mól) nátriumformiát 600 ml 99,8%-os hangyasavban készített keverékét 20 C°-on keverés közben egy óra alatt 226 g ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. A keveréket 12 órás állás után szobahőfokon 200 ml vízzel hozzuk össze, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot toluolból kristályosítjuk át. 88g -81%-os kitermelésnek megfelelő- D,L-forrnil-2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 139-141 C°. 43,5 g (0,2 mól) D,L-3-formil-2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-karbonsavat és 21,2 g (0,1 mól) D-(-)-treo-l-(p-nitrofenil)-2-amino-propán-l,3-diol 200ml izopropanolban egy óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A kezdetben tiszta oldatban néhány perc után a D-3-formil-2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-karbonsavból és a D-(—)-treo-l-(p-nitrofenil)-2-amino-propán-l,3-diolból képződött só kezd kiválni. Miután a reakcióelegyet 20 C°-ra hűtjük le a kivált sót szívatás közben leszűrjük. Ezután 50 ml izopropanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A kitermelés 38 g, ami 89%-nak felel meg a reagáltatott racém penicillamin-származékra vonatkoztatva. A só optikai forgatóképessége 1%-os etanolos oldatban + 28,2°, olvadáspontja 188-189 C°. Az elemanalízis eredménye súly%-ban a követekező C18 H 27 07N 3 S-ból számolt: C = 50,33%, H = 6,34%, N = 9,80%, N =7,50%, talált: C = 50,60%, H = 6,30%, N = 9,70%, S = 7,10%. 21,5 g (0,05 mól) D-3-formil-2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-karbonsavból és D-(-)-treo-l-(p-nitrofenil)-2-amino-propán-l,3-diolból képződött sót 100 ml vízben szuszpendalunk. A keveréket keverés 5 közben 20-25 C°-on 10 ml tömény sósavval reagáltattuk és további 30 perces keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk. Eközben kiválik a D-3-formil-2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-karbonsav. Ezt 20 ml vízzel mossuk és csökkentett nyomáson 10 50C°-on szárítjuk. A kitermelés 9,8 g, ami 91%-nak felel meg a reagáltatott sóra vonatkoztatva. A tiazolidin-4-karbonsav olvadáspontja 183-184C0, és fajlagos optikai forgatóképessége 1%-os etanolos oldatban 53°. 15 A sósavas szűrletet hűtés közben nátronlúggal lúgosítjuk meg, amikor is a D-(-)-treo-l-(p-nitrofenü)-2-amino-propán-l,3,-diol lévén vízben nehezen oldódó bázis, kiválik. Az anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson 50C°-os hőmér-20 sékleten szárítjuk. A kitermelés 10 g, ami a reagáltatott sóra vonatkoztatva 95%. Az anyag olvadáspontja 161-163 C°, fajlagos optikai forgatóképessége két százalékos sósavas oldatban —28,5°. A terméket előzetes tisztítás nélkül ismét fel tudjuk 25 használni racemáthasításra. 43,5 g (0,2 mól) a fenti módon nyert D-3-formil-2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-karbonsavat 200 ml 15%-os sósavban nitrogén atmoszféra alatt 2 óra hosszat forrási hőmérsékleten tartunk. A ke-30 véreket ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml 96%-os etanolban oldjuk. Az oldat pH-ját trietilamin hozzáadásával 4 és 5 közé állítjuk be. Ekkor a D-penicillamin bázis formájában kiválik. A terméket leszívatjuk, etanol-35 lal mossuk, majd csökkentett nyomáson 50C°-on szántjuk. 24 g D-penicillamint kapunk, ami 80%-os kitermelésnek felel meg a reagáltatott D-3-formil-2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-karbonsav súlyára vonatkoztatva. A D-penicillamin olvadáspontja 40 202-204C°, és optikai forgatóképessége In nátronlúgban mérve -62,8°-nak adódik. A mért oldat D-penicillamin-tartalma 5%. 45 2. példa Az eljárás ugyanaz, mint az 1. példa esetében, de ezúttal 43,5 g(0,2rnóI)D,L-3-forrnil-2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-karbonsavat reagáltatunk 21,2 g 50 (0,1 mól) L-(+)-treo-l-(p-nitrofenil)-2-arnino-propán-1,3-diollal 200 ml izopropanolban. A nyert só, amely L-3-formil-2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-karbonsavból és L-(+)-treo-l-(p-nitrofenil)-2-amino-propán-l,3-diólból képződött, fajlagos optikai forgató-55 képessége 28,3° (1%-os etanolos oldatban), olvadáspontja pedig 186-188 C°. A kitermelés 37 g, ami 86%-nak felel meg. A só hasítását az 1. példában leírt módon végezzük. 21,5 g (0,05 mól) sóból 9,7 g L-3-formil-60 -2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk, ami 90%-os kitermelésnek felel meg. A kapott anyag fajlagos optikai forgatóképessége 1%-os etanolos oldatban —54,3°, olvadáspontja 182—183 C°. Az L-penicillaminná történő továbbfeldolgozás az 65 1. példában leírt módon történik. A nyers L-peni-3
