170534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- amino- 4-hidroxi- 7,8- dihidro-pteridin vegyületeket tartalmazó antimikróbás hatású szinergetikus szerek előállítására

MAGTÁR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. VIII. 04. (WE-464) Nagybritanniai elsőbbségei: 1971. VIII. 05. (36774/71) 1972. VIII. 01. (35817/72) Közzététel napja: 1977.1. 28. Megjelent: 1978. II. 28. 170534 Nemzetközi osztályozás: A61K 31/495, 31/635, 31/505 Feltalálók: Burchall James Joseph bakteriológus, Bushby Stanley Robert Morris bakteriológus, Ferone Robert bakteriológus, Research Triangle Park, Amerikai Egyesült Államok, Cullen Robert állatorvos, Langton, Dunkley Michael John William állatorvos, Crowborough, Nagy-Britannia Tulajdonos: The Wellcome Foundation Limited, London, Nagy-Britannia Eljárás 2-amino-4-hidroxi-7,8-dihidro-pteridin-vegyületeket tartalmazó antimikrobás hatású szinergetikus szerek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás emlősök és szárnyasok mikróbás fertőzéseinek kezelésére alkalmazható új készítmények előállítására. A tetrahidrofolát kofaktorok a sejtek fontos metabolitjai, és nélkülözhetetlenek a purinok, timidilsav, szerin és számos egyéb biológiailag jelentős vegyület bioszintéziséhez. E kofaktorok többsége a tetrahidrofólsav szén-adduktja. E vegyületek fő forrása a magasabbrendű állatok és az ember számára a táplálék, amely - rendszerint vitaminok formájában - előre kialakított folátokat tartalmaz. A mikroorganizmusok a kofaktorokat egyszerűbb vegyületekből szintetizálják. A bioszintézis első lépésében rendszerint „dihidropteridin" (Pt), azaz 2-amino-4-hidroxi-6-hidroximetil-7,8-dihidro-pteridin (HMPt) pirofoszfát-észter képződik a közvetlen prekurzor vegyületből, a HMPt-ból, hidroximetil-dihidropteridin-pirofoszfokináz (HMPPS) enzim jelenlétében. A Pt ezután a dihidropteroát-szintetáz enzim jelenlétében p-amino-benzoesavval (pAB) kondenzálódik dihidropterinsav (DPtA) képzése közben Ez a közbenső termék egy glutamáttal kondenzálódva dihidrofólsavat (DFA vagy „folát") ad, amelyet ezután például a baktériumok vagy más mikroorganizmusok enzimesen redukálnak, és így a nélkülözhetetlen tetrahidrofolátot alakítják ki. Ismeretes, hogy a „folát" kialakítását alapvető építőköveiből - azaz pteridinből, pAB-ból és glutamátból — valamint a folát átalakulását tetrahidrofoláttá két úton is lehet gátolni. így például a szulfonamidok a fenti reakcióban helyettesíthetik a pAB-t. Tekintettel arra, hogy a szulfonamidok szerkezetileg nagymértékben hasonlóak a pAB-hoz, e 5 vegyületek és a hasonló kompetitorok részt vesznek a bioszintézisben, és megakadályozzák a DPtA és a DFA kialakulását, azaz a pAB metabolit antimetabolitjainak tekinthetők. Ismert az is, hogy a dihidrofólsav-reduktáz en-J.0 zim hatását gátló vegyületek megakadályozzák a tetrahidrofolát kialakulásához vezető szintézis-lépés lezajlását. Ezen az inhibitor-hatáson alapul például igen sokféle pirimidin-származék antimikrobás hatása. 15 Később azt is megállapították, hogy a fenti típusú inhibitorok szulfonamidokkal együtt szinergetikus hatást fejthetnek ki, azaz e két anyag együtes alkalmazásakor szekvenciális kettős gátlás és erős kölcsönös antibakteriális hatásfokozódás 20 léphet fel. Az ilyen kombinációs készítmények antimikrobás hatásspektruma lényegesen szélesebb az egyes hatóanyagok saját hatása alapján várhatónál, és azok a mikroorganizmusok, amelyek a külön-külön adagolt hatóanyagokra csak mérsékel-25 ten érzékenyek, rendkívül érzékennyé válnak a kombinációs készítményekre. Feltétélezték, hogy a Pt antimetabolitjai gátolhatják a DPtA (és DFA) bioszintézisét [Hitchings és Burchall: Advances in Enzymology, 27, 30 417-468 (1965)], az ilyen szempontból eddig vizs-170534