170518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxifenilbutazon-származékok előállítására

3 170518 4 Továbbá lehetséges, hogy a II. általános képletű oxifenilbutazon-származékokat savas katalizátor jelenlétében - mint amilyen a hidrogénklorid, kénsav, p-toluolszulfonsav, trifluorecetsav vagy bórtrifluorid- reagáltassuk a III. általános képletű 5 dikarbonsav-észt erekkel. Az említett módszerek azonban azzal a hátránnyal járnak, hogy általában az oxifenilbutazon-származékok enolizált oxo-csoportjai is részben 10 észtereződnek. Ennek elkerülésére az észterezést célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a II. általános képletű oxifenilbutazon-származékokat vízelvonó szerek - például karbonildiimidazol, diciklohexilkarbodiimid vagy polifoszforsavészterek - jelenlé- 15 tében reagáltatjuk a III. általános képletű dikarbonsavakkal. Az a) eljárásváltozat szerinti észterezést előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy 1 mól III. általános 20 képletű dikarbonsav-származékra számítva 2-5 mól II. általános képletű oxifenilbutazon-származékot alkalmazunk, mimellett a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a II. általános képletű oxifenilbutazon-származékok a reakcióelegyben fe- 25 leslegben legyenek jelen. a b) változat szerinti eljárást olyan körülmények között hajtjuk végre, amelyeket rendszerint fenilbutazon-származékok hidrazo-vegyületekből való 30 előállítására alkalmazunk. így például a IV. általános képletű bisz-hidarazo-vegyületeket szokásos körülmények között, bázisos katalizátorok, például piridin, kollidin, lu- 35 tidin, 4-dimetil-amino-piridin, nátrium- vagy káliumkarbonát vagy nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében reagáltathatjuk a malonsav-dikloridokkai vagy a helyettesített maionsavak vegyes anhidridjeivel. 40 A kiindulási vegyületként szükséges IV. általános képletű bisz-hidrazo-vegyületeket az a) eljárásváltozattal kapcsolatban leírt körülmények között egyszerűen állíthatjuk elő a III. általános képletű dikarbonsav-származékokból és VI. képletű hidrazino- vegyületekb ől. Az I. általános képletű új oxifenilbutazon-származékok farmakológiailag hatásos anyagok, amelyek különösen helyi alkalmazás esetén erős gyulladásgátló hatékonysággal tűnnek ki gyulladásos eredetű dermatózisok esetében. Ilyen vonatkozásban különböznek a már ismert oxifenilbutazon-származékoktól, amelyek helyi alkalmazás esetén sokkal kevésbé hatékonyak. Az új oxifenilbutazon-származékok gyulladásgátló hatékonysága az ismert vazokonstrikciós próba segítségével a következőképpen mutatható ki. Önkéntes kísérleti személyek hátán a stratum corneum-ot egy Tesa-filmmel 20-szor egymásután végrehajtott dörzsöléssel roncsoljuk és ezzel kifejezett hiperémiát idézünk elő. A felkarcolt területen belül 4 cm2 nagyságú körülhatárolt felületekre 50-50 mg kenőcsöt viszünk fel, amely 0,1-0,01% vizsgálandó anyagot vagy vonatkozási anyagot tartalmaz víz-olajhordozóban. A felvitel után 1, 4 és 8 óra múlva meghatározzuk a vazokonstrikció mértékét. A vazokonstrikció meghatározására - amelyet a gyulladásgátlás jellemző tünetének tekintünkmeghatározzuk a kezeletlen és a kezelt, felkarcolt bőr színértékét és összehasonlítjuk azt a normál bőr színértékével, mimellett a normál bőr színértékét 100-nak és a kezeletlen felkarcolt bőr színértékét 0-nak fogadjuk el. A kisebb, közepes és nagyfokú vazokonstrikciót 0 és 100 között értékeljük. I. táblázat Vazokonstrikciós próba Szám Anyag Hatóanyag koncentráció 1 Megfigyelési idő óra 4 8 I 4-butil-1 -(4-hidroxi-fenil)-2-fenil-3,5-pirazolidin-dion (oxifenilbutazon) 0,1 0,01 15 18 35 25 33 24 II 6-alfa-fluor-ll-beta,21-dilűdroxi-16--alfa-metil-1,4-pregnadién-3,20-dion (fluokortolon) 0,1 0,01 35 15 75 65 85 85 III adipinsav-bisz-(4-[4-butil-3,5-dioxo-2-fenil-pirazolidinil]-fenilészter) 0,1 0,01 44 34 72 66 78 70 IV pimelinsav-bisz-(4-[4-butil-3,5-dioxo-2-fenil-pirazolidinil]-fenilészter) 0,1 0,01 -65 44 67 49 2