170518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxifenilbutazon-származékok előállítására
5 170518 6 Az új oxifenilbutazon-származékok gyulladásgátló hatékonysága helyi alkalmazás esetén a Tonelli-módszer szerint is meghatározható, a következő módon. A vizsgálandó anyagot feloldjuk egy izgatószerben, amely 4 rész piridinből, 1 rész desztillált vízből, 5 rész éterből és 10 rész 4%-os éteres krotonolaj-oldatból áll. Ezzel a vizsgálati oldattal átitatunk filc-csíkokat, amelyeket egy tárgylemez-csipesz belső oldalaira erősítettünk és ezeket enyhe nyomással 15 másodpercen át 100-160 g súlyú hím patkányok jobb fülére szorítjuk. A bal fül kezeletlen marad és összehasonlítási alapul szolgál. Három órával az alkalmazás után az állatokat leöljük és fülükből 9 mm átmérőjű korongokat vágunk ki. A bal illetve jobb fülből kivágott korong súlykülönbsége a képződött ödéma mértéke. Kontroll állatokat ugyanígy kezelünk azzal a különbséggel, hogy az alkalmazott izgatószer nem tartalmaz vizsgálati anyagot. Meghatározzuk azt a hatóanyag-koncentrációt (ED50 ), amelynek alkalmazása esetén az ödéma-képződés 50%-os csökkenése figyelhető meg. 2. táblázat Ödéma-próba Szám Anyag ED50 30 (mg/ml) I 4-butil-l-(4-hidroxi-fenil)-2--fenil-3,5-pirazolidin-dion (oxifenilbutazon) 8 35 II 6-alfa-fluor-ll-beta-21--dihidroxi-16-alfa-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion (fluokortolon) III adipinsav-bisz-(4-[4-butil-3,5--dioxo-2-fenil-pirazolidinil]-fenilészter) IV pimelinsav-bisz-(4-[4-butil-3,5-dioxo-2-fenil-pirazolidinilj-fenilészter) 3,4 40 2,1 4,2 A táblázatokból láth?*ó, hogy az új oxifenil- 50 butazonszármazékokat a szerkezeti analóg ismeret vegyületekkel szemben fokozott gyulladásgátló hatékonyság jellemzi. Az új oxifenilbutazon-származékok gyulladásgátló hatékonysága helyi alkalmazás esetén körülbelül ugyanolyan erős, mint az ismert 55 gyulladásgátló hatású kortikoidoké. A találmány szerint tehát nem-szteroid vegyületeket állítunk elő, amelyek helyileg kitűnő gyulladásgátló hatékonyságot mutatnak. A bőrgyulladások kezelésére korábban alkal mázott kortikoidok a helyi hatáson kívül mindig szisztémás hatással is rendelkeznek. Ezek a kortikoidok még helyi alkalmazás esetén is a gyulladt bőrfelületen fellépő reszorpció révén vagy bőrsérülések következtében bejuthatnak a véráramba, ahol 65 hormonhatású anyagokként sokféle módon befolyásolják a szervezet funkcióit. A találmány szerinti helyi hatású oxifenilbutazon-származékok esetében ez a hátrány nem 5 áll fenn. Ezenkívül az oxifenilbutazon-származékok azzal az előnnyel járnak, hogy toxicitásuk alacsony. Az új vegyületek - a galenusi gyógyszerészeiben szokásos hordozókkal összekeverve - alkalmasak 10 allergiák, kontakt bőrgyulladások, a legkülönbözőbb természetű ekcémák, neurodermatitiszek, eritrodermiák, égések, a pruritus vulvae et ani, a rosacea, az erythematodes cutaneus, a psoriasis, a lichen ruber planus et verrucosus és hasonló bőr-15 betegségek helyi kezelésére. A gyógyszer-különlegességek előállítása a szokásos módon történik, amennyiben a hatóanyagokat megfelelő adalékokkal a kívánt alkalmazási formába (például oldatok, rázókeverékek, kenő-20 csök, krémek, inhalálható szerek vagy tapaszok) visszük át. Az így kialakított gyógyszerekben a hatóanyag koncentrációja az alkalmazási alaktól függ. Rázókeverékek és kenőcsök esetében előnyösen 0,005-5% hatóanyag-koncentrációt alkal-25 mázunk. A következő példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak. 1. példa 2,00 g 4-butil-l-(4-hidroxifenil)-2-fenil-3,5-pirazolidin-diont 50 ml vízmentes kloroformban oldunk. Hozzáadunk 6,7 g polifoszforsav-etilésztert (előállítása: Y. Kanaoka és mtsai, Chem. and Industry 1964, 2102) és 0,565 g azelainsavat. Míg a polifoszforsavészter azonnal oldatbamegy, az azelainsav kezdetben feloldatlan marad. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférábar 2 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, ennek során az azelainsav feloldódik és olaj különül el. Az oldatot az olajról dekantáljuk és vákuumban a lehetséges maximális mértékben klóroform-mentesítjük. A bepárlási maradékot jég és víz hozzáadásával kristályosítjuk. A kristályokat vízzel alaposan mossuk, szárítjuk és kétszer átkristályosítjuk etanolból. A kitermelés 1,5 g 77—79 C° olvadáspontú azelainsav-bisz(4-[4-butil-3,5-dioxo-2-fenil-pirazolidinil]-fenilészter). Hasonlóan reagáltatjuk a 4-butil-l-(4-hidroxi-fenil)-2-fenil-3,5-pirazolidin-diont malonsawal, adipinsawal, pimelinsawal, parafasawal és hexadekán-dikarbonsavval. Ily módon a következő vegyületeket kapjuk: malonsav-bisz-(4-[4-butil-3,5-dioxo-2-fenil--pirazolidinilj-fenilészter), adipinsav-bisz-(4-[butil-3,5-dioxo-2--fenilpirazolidinilj-fenilészter), olvadáspont 128-131 C°, pimelinsav-bisz-(4-[4-butil-3,5-dioxo-2--fenilpirazolidinilj-fenilészter), olvadáspont 122-125 C°, parafasav-bisz-(4-[4-butil-3,5-dioxo-2--fenilpirazolidinilj-fenilészter), olvadáspont 78-80 C°, 45 60 3
