170517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazino- metil- benzimidazol-származékok előállítására
3 170517 4 böznek a már ismert benzimidazol-származékoktól, melyek helyileg alkalmazva egyáltalán nem, vagy lényegesen gyengébb hatást mutatnak. Az új benzimidazol-származékok gyulladásgátló hatását az ismert érszűkítő teszttel, a következő módon határozhatjuk meg: önkéntes kísérleti alanyok hátán hjísz, egymás fölött elhelyezett vonalban á bőr szarurétegét Tesa-filmmel felszakítjuk és ily módon kifejezett hiperémiát idézünk elő. Ezen a területen belül 4 cm2 nagyságú, megjelölt területre mindenkor 50 mg kenőcsöt viszünk fel, mely a kísérleti anyagot, illetve a kontrollanyagot víz-olaj-alapban 0,1-0,001% mennyiségben tartalmazza. A felhordást követően 1, 2, 3 és 4 óra után megállapítjuk az érszűkítés mértékét, fi 5 Az érszűkítő hatás meghatározására, mely a gyulladásgátlás jellemző szindrómájának tekinthető, a kezeletlen és kezelt, sztrippelt bőr színértékét meghatározzuk, és összehasonlítjuk a normál bőr színértékével, a kísérlet során normál bőr színér-10 tekét 100, és a kezeletlen, sztrippelt bőr színértékét 0 számmá jelöljük. A csekély, közepes és nagy fokú érszűkítő hatást 0 és 100 között értékeljük. I. táblázat Érszűkítő teszt Szám Anyag Hatóanyag Megfigyelési iső órában koncentráció 1 4 8s l-(4-klórbenzil)-2-pirrolidinometil--benzimidazol (= Clemizol) 0,1 0,01 18 18 35 31 45 33 II 6a-fluor-llj3, 21-dihidroxi-16a-metil-l,4--pregnadién-3,20-dion (= Fluocortolon) III 2-[(4-etil-l-piperazinil)-metil]-1-(2-hidroxi-benzil)-benzimidazol 0,1 0,01 0,001 0,1 0,01 0,001 35 15 20 45 35 15 75 65 50 80 55 15 85 85 60 85 55 20 IV 2-[(4-etil-1 -piperazinil)-metil]-l-(4-klór-benzil> -benzimidazol 0,01 0,001 30 25 85 65 100 95 40 Az új benzimidazol-származékok lokális alkalmazásának gyulladásgátló hatása Tonelli módszere szerint is meghatározható a következőképpen: A vizsgálandó anyagot 4 rész piridinből, 1 rész 45 desztillált vízből, 5 rész éterből és 10 rész 4%-os krotonolaj éteres oldatából álló izgató hatású szerben oldjuk. Ezzel a tesztoldattal filccsíkokat itatunk át, melyeket egy tárgylemez-csipesz belső felére erősítünk, és ezeket 15mp-ig enyhe nyomás- 50 sal 100-160 g súlyú, hímpatkányok jobb fülére nyomjuk. Az állatok bal füle kezeletlen marad, mely összehasonlításként szolgál. Az alkalmazás után az állatokat leöljük és a fülekből 9 mm nagyságú lapokat vágunk ki. A jobb, és ugyanazon 55 állat bal füléből vett lapok súlykülönbsége a képződött ödéma mértéke. A kontrollállatokat azonos módon kezeljük, azzal a különbséggel, hogy az alkalmazott izgató 60 hatású szer oldata tesztanyagot nem tartalmaz. Megállapítjuk azt a hatóanyagkoncentrációt (ED5 o), melynek alkalmazásával az ödémaképződés 50%-os csökkenése figyelhető meg. 6S Szám II. táblázat Ödémateszt Anyag I Clemizol II Fluocortolon V 2-[(4-propil-l-piperazinil)-metil]-1 -(4-fluor-benzil)-benzimidazol EDS0 8,8 3,4 3,1 A táblázatokból megállapítható, hogy az új benzimidazol-származékok az ismert, szerkezeti-analóg vegyületekkel szemben lényegesen jobb gyulladásgátló hatással rendelkeznek. Az új benzimidazol-származékok gyulladásgátló hatása, helyileg alkalmazva, mintegy hasonlóan erős, mint az erre használt gyulladásgátló hatású kortikoidoké. A jelen találmány keretében tehát nem-szteroid-vegyületeket állítunk elő, melyek helyileg alkalmazva, szintén kiváló gyulladásgátló hatással rendelkeznek. A bőrgyulladásokra eddig alkalmazott 2
