170517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazino- metil- benzimidazol-származékok előállítására
5 170517 6 koitikoidok helyi hatásuk mellett mindig szisztémikus hatással is rendelkeznek. Ezek a kortikoidok helyi alkalmazásnál a gyulladásos bőrön, vagy a bőrsérüléseken keresztül felszívódnak, és a véráramba kerülnek, ahol mint hormonhatású anyagok, a szervezet funkcióit többféle módon befolyásolják. A találmány szerinti helyi hatású benzimidazol-származékok ezeket a hátrányokat nem mutatják. Ezen túlmenően, a benzimidazol-származékoknak még az az előnyük, hogy csekély toxicitással rendelkeznek. Az új vegyületek a galenikus gyógyászatban szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal kombinálva allergiák, kontakt-dermatitisz, különböző fajtájú ekcémák, neurodermatitis, erythrodermie, égési sérülések, pruritis vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, liehen ruber planus et verrucosus és hasonló bőrbetegségek helyi kezelésére alkalmasak. A különleges gyógyszerek előállítása a szokásos módon történik, mely szerint a hatóanyagokat megfelelő adalék-anyagokkal a kívánt alkalmazási alakká alakítjuk, mint amilyenek például az oldatok, öblító'szerek, kenőcsök, krémek, inhalációs szerek vagy tapaszok. Az így készített gyógyszerekben a hatóanyagkoncentráció a felhasználás módjától függ. Az öblítőszereknél és kenőcsöknél előnyösen 0,005-5% hatóanyagkoncentrációt alkalmazunk. A következő példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak. 1. példa a) 6,4 g o-fenilén-diamin, 225 ml metanol és 0,6 ml piperidin oldatához keverés és jéghűtés közben, lassan, 73,3 g szalicilaldehidet csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük, és kétszer jéghideg metanollal mossuk. Kitermelés: 112 g N-(2-hidroxi-benzál)-o-fenilén-diamin, mint nyers termék. b) 106 g N-(2-hidroxi-benzál)-o-fenilén-diamin nyers terméket 1300 ml dioxánban oldunk, 11 g Raney-nikkelt adunk hozzá és 70 C° hőmérsékleten, 120 atm kezdeti hidrogénnyomássál hidrogénezzük. A reakció befejezése után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel elkeverjük. A kivált terméket szűrjük és éterrel mossuk. Kitermelés: 83 g N-(2--hidroxi-benzil)-o-fenilén-diamin, mint nyers termék. c) 77,5 g N-(2-hidroxi-benzil)-o-fenilén-diamin nyers terméket részletekben, keverés és jéghűtés közben 59 g klór-ecetsav-imino-éter-hidroklorid és 500 ml kloroform szuszpenziójához adagoljuk. A reakcióelegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten, majd 2 óra hosszat 40 C° hőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük, kloroformmal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Kitermelés: 95 g 2-klórmetil-l-(2-hidroxi-benzil)-benzimidazol, mint nyers termék. d) 5,5 g 2-klórmetil-l-(2-hidroxi-benzil)-benzimidazol nyers termék, 2,5 g N-etil-piperazin és 1,1 g nátrium-karbonát keverékét 50 ml 95%-os etanolban 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. 5 A reakció befejezése után az elegyet 150 ml jeges vízre öntjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,5 g 2-[(4-etil-l-piperazinil)-metil]-l-(2--hidroxi-benzil)-benzimidazol. Olvadáspont: 249 C°. 2. példa 21,9 g N-etil-piperazint (98%-os) 30 ml abszolút 15 benzolban oldunk, melyet keverés közben 23,9 g 1 -(4-klór-benzil)-2-(klór-metil>benzimidazol és 165 ml abszolút benzol oldatához csepegtetünk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 2 óra hosszat visszafolyatás 20 közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrletet mossuk-, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 n sósavval felvesszük, metilén-kloriddal mossuk, a vizes fázist aktív szénnel derít-25 jük és nátrium-hidroxiddal meglúgpsítjuk. Az elegyet ezután metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot kromatografálással Kieselgeloszlopon, metanol-kloroform mint eluálószer alkalmazásával tisztítjuk, és 30 a terméket hexánból átkristályosítjuk. Kitermelés: 19 g 2-[(4-etil-l-piperazinil)-metil]-l-(4-klór-benzil)-benzimidazol. Olvadáspont: 134-35 C°. 35 3. példa A 2. példa szerinti eljárással l-(4-fluor-benzil)-2--(klór-metil)-benzimidazolt N-propil-piperazinnal reagáltatva 2-[(4-propil-1 -piperazinil)-metil]-1 -(4-fluor-40 -benzil)-benzimidazolt kapunk. Olvadáspont: 108 C° Szabadalmi igénypontok: 45 1. Eljárás az I általános képletű piperazino-metil-benzimidazol-származékok — mely képletben Rj jelentése o-hidroxi-fenil-, p-klór-fenil- vagy p-fluor-fenil-csoport és 50 R 2 jelentése 2-4 szénatomszámú alkilcsoport -előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet - mely képletben R3 jelentése o-hidroxi-fenil-, 2-8 szénatomszámú 55 aciloxi-, előnyösen alkanoiloxicsoportot tartalmazó o-aciloxi-fenil-, o-benziloxi-fenil-, p-klór-fenil- vagy p-fluor-fenil-csoport és X jelentése halogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil-szulfonil-oxi- vagy toluol-szulfonil-oxi- vagy 60 toluol-szulfonil-oxi-csoport, valamely III általános képletű N-alkil-píperazin-vegyülettel, mely képletben R2 jelentése az előbbiekben megadott, kondenzálunk és adott esetben az R'3 szubsztituensen 65 levő acil-csoportot vagy benzil-csoportot lehasítjuk. 3
