170516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-alfa-hidroxi-szteroid-3-hemiszulfátok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. IV. 17. (SCHE-517) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1974. IV. 18. (P 24 19 207.2) Közzététel napja: 1977.1. 28. Megjelent: 1978. II. 28. 170516 Nemzetközi osztályozás: C07J 31/00 f. i..:. r, s Feltalálók: dr. Arnold Hanfried vegyész, dr. Hilscher Jean-Claude vegyész, dr. Wieske Reinhold vegyész, Nyugat-Berlin, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen, Német Szövetségi Köztársaság és Nyugat Berlin Eljárás 17a-hidroxi-szteroid-3-hemiszulfátok előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás I általános képletű — ahol a B gyűrű további kettőskötéseket tartalmazhat — 17a-hidroxi-szteroid-3-hemiszulfát-nátriumsók előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek értékes gyógyszerek és ösztrogén hatásuk következtében egyebek között a klímaktériummal kapcsolatos testi és lelki panaszok enyhítésére használhatók. Az I általános képletű vegyületek — ahol a B gyűrűben 1. nincs további kettőskötés (17a-ösztradiol-3--hemiszulfát-nátrium), 2. A7 -kettőskötés (17a-dihidro-ekvilin-3-hemiszulfát-nátrium) és 3. A6 ' 8 -kettőskötés (17a-dihidro-ekvilenin-3-hemiszulfát-nátrium) található -gyógyszerkészítmények alkotóelemei és keverék formájában („természetes konjugált ösztrogének") a megfelelő 17-ketonokkal együtt vemhes kancák vizeletéből nyerhetők ki. Az egyes komponensek aránya a kancavizeletben függ a terhesség stádiumától. Egységes készítmény előállítása céljából az ingadozásokat az egyes komponensek hozzáadásával kell kiegyenlíteni (691 988 és 922 627 számú kanadai szabadalmi leírás). Szintetikus eljárás ismeretes 17a-konfigurációjú ösztradiol-3-hemiszulfát-nátrium előállítására (482 630 és 482 631 számú kanadai szabadalmi leírás). [A használt új nomenklatúrára nézve lásd például: Steroide, Fieser és Fieser, Verlag Chemie (Weinheim, 511-512 oldal.)] Ez a szintézis három 5 különálló szakaszból áll. Az első szakaszban a 17a-ösztradiol-17-acetátot klór-szulfonsawal piridinben 17a-ösztradiol-3-hemiszulfát-l 7-acetát-piridiniumsóvá alakítják át. A második lépésben a piridiniumsót nátrium-hidroxiddal 17a-ösztradiol-10 -17-acetát-3-hemiszulfát-nátriummá alakítják át, melyet a harmadik szakaszban vizes alkáli-hidroxid jelenlétében, 100C°-ra melegítve 17a-ösztradiol-3--hemiszulfát-nátriumsóvá szappanosítanak el. Ez az eljárás a közbenső termékek éteres kicsapással tör-15 ténő kétszeri izolálása és a végtermék igen költséges acetonos kivonása miatt viszonylag bonyolult. Az elérhető kitermelés az elméletinek csak 35%-a. A találmány célkitűzése egyszerű szintetikus eljárás kidolgozása 17a-konfigurációjú hidroxi-szteroi-20 dok előállítására, meghatározott hatásosságú természetes ösztrogén-konjugatok készítése céljából. A találmány szerinti feladatot úgy oldjuk meg, hogy egy II általános képletű - ahol R2 legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó acilcsoport és a B gyűrű 25 további kettőskötéseket tartalmazhat — 3-hidroxi-17ct-aciloxi-szteroidot kén-trioxiddal, vagy kén-trioxidot átvivő reagenssel reagáltatunk valamely szerves nitrogénvegyületben, így egy szerves aminban, előnyösen piridinben, majd a reakcióterméket el-30 különítés nélkül lúggal, előnyösen nátrium-alkoho-170516
