170516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-alfa-hidroxi-szteroid-3-hemiszulfátok előállítására
3 170516 4 láttál vagy nátrium-hidroxiddal kisszénatomszámú alkoholban kezelve, egyidejű elszappanosítás mellett a megfelelő nátriumsóvá alakítjuk át. A szteroidmolekula B gyűrűjében adott esetben jelenlevő kettőskötésekre példaképpen megemlítjük a A6 -, ál-, és AÍ,8 -kettőskötéseket. A találmány szerinti eljárást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy kén-trioxidot vagy ként-trioxidot átvivő reagenst, például klór-szulfonsavat vagy amido-szulfonsavat adunk lassan a szerves aminhoz, például piridinhez vagy trietil-aminhoz, 0 C° alatti hőmérsékleten. A képződött komplexhez ezután hozzáadjuk a 3-hidroxi-17ot-aciloxi-szteroidot, vagy a kén-trioxid-átvivő reagenst adjuk hozzá a szteroidoldathoz. A reakcióidő néhány óra szobahőmérsékleten. A kén-trioxid-átvivő reagenst feleslegben alkalmazzuk. Előnyösen 1,1—5 mólekvivalenst használunk. A reakció lezajlása után a kén-trioxid-átvivő reagenst vízzel elbontjuk és a reakcióoldathoz a reakciótermék előzetes izolálása nélkül alkoholban oldott nátrium-alkoholátot, például nátrium-metilátot vagy nátrium-hidroxidot adunk és szobahőmérsékleten néhány óráig ismét állni hagyjuk. A nátrium-alkoholátot vagy -hidroxidot célszerűen alkohollal hígítva kis mól-feleslegben (0,1—2 mól) használjuk, olyan mennyiségben, hogy a pH-érték 9—11 legyen. A reakció végbemenetele után az elegyet híg savval, például metanolos sósavval semlegesítjük, az oldhatatlan anyagtól elválasztjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot önmagában ismert módon tovább feldolgozzuk és tisztítjuk, például átkristályosítással és kromatográfiás tisztítással. A találmány szerinti eljárás lefolyása meglepetést okozott, mivel nem vártuk, hogy az axiális 17a-észtercsoport a találmány szerinti eljárás kíméletes reakciókörülményei között, így híg alkoholos nátrium-alkoholát vagy nátrium-hidroxid-oldatban, szobahőmérsékleten lehasítható legyen. Ismert módon az axiális 17a-észtercsoport szubsztituens csak nagyon nehezen szappanosítható el lúggal vagy savval [Anal. Chem. 35, 1243 (1963)]. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy a kívánt végtermékek — például a természetes ösztrogén-konjugátok alkotórészei — egylépcsős eljárással állíthatók elő. Az eljárás magas kitermeléssel jár. A következő példák célja a találmány szerinti eljárás megvilágítása. 1. példa 0,8 ml kén-trioxidot -20 C°-on 20 ml piridinbe csepegtetünk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 6 ml piridinben oldott 2,0 g 17a-acetoxi-l,3,5(10)ösztratrién-3-olt adunk [a 3,17a-diacetátból előállítva Miescher szerint, Helv. Chim. Acta 20, 263 (1937)] és 7 óráig szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában állni hagyjuk. A komplex feleslegét 0,8 ml vízzel elbontjuk, az elegyet 45 ml metanollal hígítjuk, 34,4 ml 1 n nátrium-metilán-oldattal pH 10,5-re állítjuk be és 7 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 1 n metanolos sósavval semlegesítjük, a kivált oldhatatlan szervetlen sót leszűrjük, a metanolt 55 C°-on vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml piridinnel felvesszük, az oldhatatlan szervetlen sóktól szűréssel elválasztjuk és a szűrletet éterrel kicsapjuk. 2,0 g (az elméleti 5 kitermelés 84%-a) 17a-ösztradiol-3-herniszulfát-nátriumot kapunk. A nyersterméket szénnel kezelve és metanol/éterből átkristályosítva tisztítjuk. Olvadáspont 157 C° (bomlás). [a]D +39,8 (metanol). 10 Rétegkromatográfia után 99% tisztaságú. 2. példa 15 1,6 g kén-trioxidot -20C°-on 20 ml piridinbe csepegtetünk és az oldathoz szobahőmérsékleten 20 ml piridinben oldott 4,0 g 17a-acetoxi-l,3,5(10),7-ösztratetraén-3-olt adunk [a 3,17a-diacetátból előállítva Miescher szerint, Helv. Chim.. 20 Acta 20, 263 (1937), forráspont 130-134 C°, [Ű]D +134,9 C°] és 7 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A komplexet 1,6 ml vízzel elbontjuk, 90 ml metanollal hígítjuk és 1 n nátrium-metilát-oldattal a pH-t 10,5-re állítjuk be. Szobahőmér-25 sékleten 7 óráig állni hagyjuk, majd az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 4,1 g 94%-os terméket kapunk, melyet metanol/éterből átkristályosítva és szénnel kezelve tisztítunk. 17a-hidroxi-l,3,5(10),7--ösztratetraén-3-ol-3-hemiszulfát -nátriumot kapunk 30 fehér vízoldható por alakjában. Olvadáspont 156 C°, [a]D +153° (metanol). Rétegkromatográfia alapján egységes termék. 3. példa 2,0 g 17a-acetoxi-l,3,5(10),6,8-ösztrapentaén-3--olt [előállítva a 3,17a-diacetátból Miescher szerint, 40 Helv. Chim. Acta 20, 263 (1937), forráspont 187-188 C°, [a]D -25,8°] az 1. példában leírtak szerint ként-trioxid/piridin-komplexszel reagáltatunk. A komplexet 0,8 ml vízzel elbontjuk és 45 ml metanol hozzáadása után a szuszpenzió 45 pH-ját 1 n nátrium-metilát-oldattal 10,5-re állítjuk be. 7 óra alatt az elszappanosodás befejeződik és az elegyet az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 1,9 g 17a-hidroxi-l,3,5(10),6,8-ösztrapentaén-3-ol-hemiszulfát-nátriumot kapunk. 50 Olvadáspont 165 C°, [a]D -4,4°"(metanol). Rétegkromatográfiásan egységes. 55 4. példa 0,56 ml klór-szulfonsav és 20 ml piridin oldatához lassan 10 ml piridinben oldott 2g 17a-acetoxi-l,3,5(10)-ösztratrién-3-olt adunk [a 3,17a-diacetát-60 ból előállítva Miescher szerint, Helv. Chim. Acta 20, 263 (1937)] és 16 óráig szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában állni hagyjuk. 0,4 ml víz hozzáadása után 45 ml metanollal hígítjuk, 30 ml 1 n metanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk 65 hozzá és 7 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 2
