170513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális pszeudotriszaccharidok előállítására
170513 15 16 I. példa Szelektíven blokkolt di-(aminoglikozil)-l ,3--diamino-ciklitolok A) 2',3,6'-tri-N-butoxikarbonü-3"-N-4"-0--karbonil-sziszomicin a) penta-N-benziloxikarbonil-sziszomicin 25 g sziszomicint és 13 g nátriumkarbonátot 625 ml desztillált vízben feloldunk. A kevert oldathoz 25 C°-on 100 ml benziloxikarbonilkloridot adunk és a reakciókeveréket 16 órán át keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel alaposan mossuk, vákuumban szárítjuk, majd hexánnal mossuk. 62 g penta-N-benziloxikarbonil-sziszomicint kapunk színtelen amorf szilárd termék alakjában. Op.: 165-173 C°, [aß6 =96,2° (CH 3OH), IR spektrum: v max. (CHC13): 3400, 1720, 1515, 1215, 1050, 695 cm" 1. MMR-spektrum (CDC13 ) (Ő-értékek pprn-ben: 1,03 (3H, széles szingulett, 4"-C-CH3 ), 3,02 (3H, széles szingulett, 3"-NCH3 ), 5,02 (10H, széles szingulett, CH2 C 6 H S ), 3,28, 3,30 (25H, széles szingulettek, -CH2 C 6 H S ). b) Tetra-N-benziloxikarbonil-3"-N-4"-0--karbonil-sziszomicin 5 g penta-N-benziloxikarbonil-sziszomicint 50 ml dimetilformamidban oldunk, 250 mg nátriumhidridet adunk keverés közben az oldathoz és argonatmoszférában szobahőmérsékleten még 2 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, a szűrlethez 2 ml jégecetet adunk és vákuumban bepárolj ak. A maradékot kloroformmal (200 ml, előzőleg bázisos alumíniumoxidon átengedve) extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 3,5 g tetra-N-benziloxikarbonil-3"-N-4"-0-karbonil-sziszomicint kapunk amorf por alakjában. Op.: 210-213 C°, [a]l6 = +68,8° (c = 0,22), IR spektrum: v max. (Nujol) 3550, 1840, 1760, 1580 cm-1, MMR-spektrum: (Ő-értékek ppm-ben) (CDC13 ) 1,34 (3H, szingulett, 4"-CH3 ), 2,68 (3H, szingulett, 3"-N-Me), 5,04 (8H, széles szingulett, —Ct^CgHs). c) 3"-N-4"-0-karbonil-sziszomicin 10,1 g l,3,2',6'-tetra-N-benziloxikarbonil-3"-N-4"-O-karbonil-sziszomicint 200 ml tetrahidrofuránban oldunk és ehhez az oldathoz 1 liter folyékony ammóniát (nátriumról ledesztillálva) adunk. Az oldathoz keverés közben kis részletekben 6g nátriumot adunk. A reakciókeveréket 3 órán át keverjük, majd a nátrium feleslegét ammóniumklorid hozzáadásával elbontjuk. Az oldószert nitrogénatmoszférában elpárologtatjuk, a maradékot vízben oldjuk és Amberlite IRC-50 gyantán (H* forma) átengedjük és a gyantát vízzel jól átmossuk, majd a terméket 2n ammóniumhidroxid-oldattal eluáljuk. Az ammóniás eluátumot vákuumban bepárolva 4g hozammal kapjuk a címtermék 3"-N-4"-0-karbonil-sziszomicint. 5 IR spektrum: v max. (Nujol) 1745 cm'1. Ez a termék a következő műveleti lépésekben további tisztítás nélkül használható. Igen tiszta anyagot állíthatunk elő azonban, ha a terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloro-10 form-metanol-konc. ammóniumhidroxid 1:1:1 oldószerrendszer alsó fázisát használva. d) 2',3,6'-tri-N-terc-butoxikarbonil-3"-N-4"-O-karbonil-sziszomicin 15 1,4 g (3 mmól) 3"-N-4"-0-karbonil-sziszomicint 3,5 mmól trietilamint tartalmazó 10 ml 50%-os vizes metanolban feloldunk. Az oldathoz keverés közben cseppenként 3,5 mmól terc-butoxikarbonil-20 -azidot adunk. A reakciókeveréket 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml Amberlite IRA-401S (OH~ forma) ioncserélő gyantát és 5 ml metanolt adunk hozzá és fél órán át keverjük. A gyantát kiszűrjük és metanollal mossuk. A 25 szűrletet koncentráljuk és szilikagéloszlopon (60-100 mesh, 20,0 g) kloroform-metanol-ammóniumhidroxid 30 : 10 : 0,4 oldószerrendszert használva kromatografáljuk. A címvegyületet tartalmazó homogén frakciókat egyesítjük, és az oldószert 30 vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metanolban oldjuk, és a terméket feleslegben vett éterrel kicsapjuk. A szilárd terméket kiszűrjük és szárítjuk. B) 2',3-di-N-trifluoracetil-gentamicin Ci 35 a) 2'-N-trifluoracetil-gentamicin Ci 1,7 g gentamicin Ci-et 20 ml metanolban feloldunk, a keveréket 4C°-ra lehűtjük és keverés 40 közben 0,46 ml (0,563 g) etil-tiol-trifluoracetátot adunk hozzá. A keveréket 2 óráig reagáltatjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A terméket 80 g szilikagél G oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform-metanol-víz-ammónium-45 -hidroxid 10 : 5 :4 : 1 térfogat arányú keverékének alsó fázisát használva. A főkomponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük és koncentráljuk. 1,4 g címvegyületet kapunk, op.: 108-111 C°, 50 [aß 6 = +128° (c = 0,3%, H20). Az analízis a C23 H4 2 N S 0 8 F 3 -H 2 0 összegképletre: számított: C = 46,69%, H = 7,50%, 55 N = 11,84%, F =9,63%, talált: C =46,66%, H =7,65%, N =11,60%, F =9,24%. b) 2',3-di-N-trifluoracetil-gentamicin Ci 60 Az a) műveletben kapott termék 0,66 g mennyiségét 10 ml metanolban feloldjuk, a keveréket 4C°-ra lehűtjük és 3 ml metanolban oldott 0,148 ml (0,182 g) etil-tiol-trifluoracetátot adunk 65 hozzá. A reakciókeveréket körülbelül 16 órán át 8
