170513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális pszeudotriszaccharidok előállítására
13 170513 14 szubsztituens metilcsoport - és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat előállíthatjuk úgy is, hogy a 4,6-di-(aminoglikozil>l,3-diamino-ciklitolokat - amelyek az 1-helyzetet kivéve minden más helyzetben amino-védőcsoportokat tartalmaznak -formaldehiddel és egy ciklusos imiddel, előnyösen szukcinimiddel reagáltatjuk és az így kapott vegyületet hidrid-donor redukálószerrel, előnyösen nátriumbórhidriddel kezeljük, vagy hangyasav jelenlétében formaldehiddel reagáltatjuk, a molekulában jelenlevő összes védőcsoportokat eltávolítjuk, és a terméket önmagában vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója alakjában elkülönítjük. Az 1-N-metil-szubsztituens képzése formaldehiddel és hangyasawal mint Eschweiler-Clarke reakció jól ismert. A fentemlített 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitoloknak azokat az 1-N-szubsztituált származékait, amelyekben a szubsztituens 2-hidroxi-etil-csoport, és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit előállíthatjuk úgy, hogy a 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitolokat -amelyek az 1-helyzetet kivéve minden más helyzetben amino-védőcsoportokat tartalmaznak— etilénoxiddal reagáltatjuk, majd a molekulában jelenlevő valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk, és a termékeket önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik alakjában elkülönítjük. Azokat az amid-vegyületeket, amelyek az 1-N-CH2 -X-4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitolok előállításához használható köztitermékek, és amelyek szintén széles spektrumú antibakteriális hatással rendelkeznek, a következő módon állítjuk elő: A gentamicin A, gentamicin B, gentamicin Bi, gentamicin Cj, gentamicin Cla , gentamicin C 2 , gentamicin C2a > gentamicin C2 b» gentamicin X 2 , sziszomicin, verdamicin, tobramicin, Antibiotikum G-418, Antibiotikum 66-40B, Antibiotikum 66-40D, Antibiotikum JI-20A, Antibiotikum JI—20B Antibiotikum G—52 mutamicin 1, mutamicin 2, mutamicin 4, mutamicin 5 és mutamicin 6 4,6-di-(aminoglikozil)-l ,3-diamino-ciklitolok 1 -N-szubsztituált-származékait — ahol a szubsztituens -C(=0)-Z és Z jelentése hidrogénatom, alkil-, akenil-, cikloalkil-, cMoalkilalkil-, hidroxialkil-, aminoalkil-, N-alkil-aminoalkil-, aminohidroxialkil-, N-alkil-aminohidroxialkil-, fenil-, benzil- vagy tolilcsoport, mimellett az alifás csoportok legfeljebb 7 szénatomosak és ha amino- vagy hidroxilcsoporttal vannak szubsztituálva, akkor a szubsztituensek különböző szénatomokon foglalnak helyet - és ezek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy egy fentemlített 4,6-di-(aminoglikozil)-l ,3-diamino-ciklitolt - amely az 1-helyzetet kivéve minden más helyzetben tartalmazhat amino-védőcsoportokat — karbodiimid, így diciklohexilkarbodiimid jelenlétében egy OH-C(=0)-Z', általános képletű savval, vagy ennek egy reaktív származékával — a képletben Z' jelentése Z jelentésével azonos, mimellett bármely jelenlevő amino- vagy hidroxilcsoport védett lehet — kezeljük, ha szükséges a molekulában levő valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk, és az utolsó műveleti lépés után az így kapott származékot önmagában vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója alakjában elkülönítjük. A találmány szerinti eljárásban a 4,6-di-(amino-5 glikozil)-l,3-diamino-ciklitol kiindulási anyagok szabad vagy védett aminocsoportokat tartalmazhatnak. Ha a gentamicin B, gentamicin Cla , Antibiotikum JI-20A, Antibiotikum 66-40B, Antibiotikum 66—40D, sziszomicin, mutamicin 1, mutamicin 2, 10 mutamicin 4, mutamicin 5 és mutamicin 6 4,6-di- (aminoglikozil)-1,3-diamino-ciklitolok aminocsoportjai védettek, akkor rendszerint a 6'-amino-csoporton van a védőcsoport. A gentamicin Ci a 2'-és 3-helyzetekben lehet védve. A 4,6-di-(aminogli-15 kozil)-l ,3-diamino-ciklitol kündulási anyagok használhatók mint szabad nitrogén-bázisok (N-védőcsoportokkal vagy ezek nélkül), vagy az eljárás találmány szerinti változatában mint olyan vegyületek, amelyekben a 4,6-di-(aminoglikozil)-l ,3-diamino-cik-20 litolok 1-n aminocsoportja savaddíciós só alakjában semlegesítve van, ahol n jelenti a molekulában levő aminocsoportok számát. A savaddíciós sók is tartalmazhatnak N-védőcsoportokat. Az acilezési eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint (n-1) amino-25 csoportot semlegesítünk savaddíciós só képzésével, így például egy ekvivalens gentamicin Ci öt aminocsoporttal rendelkezik (n = 5), s így a „per" savaddíciós só képzéséhez öt ekvivalens savra van szükség. A találmány szerinti előnyös eljárásban 30 (n—1), vagyis négy protonált aminocsoporttal rendelkező gentamicin Cj-t használunk. A „savaddíciós só" kifejezés alatt értjük a bázisos antibiotikumból és valamely savból képezhető sót, tekintet nélkül arra, hogy a sav szervetlen vagy szerves. 35 Ilyen savak például a kénsav, sósav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, oxálsav, ciklopropilkarbonsav, trimetilecetsav, maleinsav, benzoesav, fenilecetsav, trifluorecetsav stb. Ha kiindulási anyagként savaddíciós sót akarunk 40 használni, ahol (n-1) aminocsoport protonálva van, akkor ezt a vegyületet előnyösen in situ képezzük, a „per" savaddíciós savat ekvivalens mennyiségű erős bázissal, például trietilaminnal reagáltatva. 45 Általában előnyös, ha acilezőszerként az OH-C(=0)—Z sav reaktív származékait használjuk. A sav reaktív származékai lehetnek észterek, azidok, imidazol-származékok vagy anhidridek. Azokban az esetekben, ahol Z' nem szubsztituált, a 50 megfelelő sav egyik legelőnyösebb reaktív származéka az anhidrid. Más esetekben előnyösen használhatjuk a sav N-hidroxi-szukcinimidil-észterét. Ha az eljáráshoz aminocsoportot tartalmazó sav 55 reaktív származékát használjuk, akkor az eljárás végrehajtása előtt az aminocsoportot előnyösen megvédjük, majd az előállított vegyületből az N-védőcsoportot eltávolítjuk. Az acilezőszerben jelenlevő hidroxilcsoport megvédése is előnyös lehet, de 60 ez általában nem szükséges. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. Az I. és II. példa a kiindulási vegyületek, az 1-16. példák a végtermékek előállí-65 tására vonatkoznak. 7
