170513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális pszeudotriszaccharidok előállítására
11 170513 12 dehiddel (például benzaldehiddel, fenilacetaldehiddel vagy acetaldehiddel) reagáltatva ennek az eljárásnak a megfelelő 3",4"-oxazolidin-l-ilidén-Schiff-bázis kiindulási anyagává alakul (vagyis az l-N-3"-N-4 "-0 -Di -b enzilidén-2',3-di-N-trifluoracetil-gentamicin Ci, l-N-3"-N-4"-0-di-fenetilidén-2,,3-di-N-trifluoracetil-gentamicin Ci, és l-N-3"-N-4"-0-dietilidén-2',3-di-N-trifluoracetil-gentamicin Ci vegyületekké), amelyek nátriumbórhidriddel és metanolos nátriummet oxiddal redukálva a megfelelő N-CH2 X-3",3"-oxazolidineket (például 1-N-benzil-3"-N4"-0-benzilidén-gentamicin Ci-et, 1-N-fenetil-3"-N-4"-0-fenetihdén-gentamicin Ci-et és 1-N-etil-3"-N-4"-0-etilidén-gentamicin Ci-et) adják, majd ezekből savas kezeléssel kapjuk a találmány szerinti l-N-CH2 X-vegyületeket (például 1-N-benzil-gentamicin Ci-et, I-N-fene til-gentamicin Ci-et és 1-N-etil-gentamicin Ci-et). Az I, II, III, IV és V általános képletű új N-szub szt it u ált -4,6-di<aminoglikozii)-1,3-diamino-ciklitol-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy a már említett 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitolok 1-N-szubsztituált-származékát - ahol egy vagy több aminocsoport védett lehet és az 1-N-szubsztituens a -C(=0)-X" csoport, amely csoportban X" hidrogénatom, alkil-, alkenil-, cikíoalkil-, cikloalkilalkil-, hidroxialkil-, aminoalkil-, N-alkil-aminoalkil-, amino-hidroxi-alkil-, N-alkil-amino-hidroxialkil-, fenil-, benzil-, tolil- vagy hidrokarbiloxi-csoport, mimellett az alifás csoportok legfeljebb 7 szénatomosak, és ha amino- vagy hidroxilcsoportokkal vannak szubsztituálva, akkor a szubsztituensek különböző szénatomokon foglalnak helyet, és bármely jelenlevő amino- vagy hidroxilcsoport védett lehet - egy amid-redukáló hidrid-reagenssel kezeljük, és ha szükséges, a molekulában levő védőcsoportokat eltávolítjuk, majd a célterméket önmagában vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója alakjában elkülönítjük. Az eljárást rendszerint nem-reaktív szerves oldószerben végezzük, amelyben a kiindulási anyagok és az amidot redukáló reagens oldódnak és amely a reagenssel nem reagál, s így minimális mellékreakció megy csak végbe. A legjobban használható nem-reaktív szerves oldószerek az éterek, így dioxán, tetrahidrofurán, dietilénglikoldimetiléter és hasonlók. Előnyösen használható amid-redukáló hidridreagensek az alumíniumhidridek és bórhidridek, így lítiumai umíniumhidrid, lítiumtrimetoxi-alumíniumhidrid, alumíniumhidrid, diborán, di-izoamilborán és 9-bór-biciklo[3.3.1]nonán. Amid-redukálószerként előnyösen diboránt használunk, kivéve ha a kiindulási vegyületben kettős kötés van, így kivéve az 1-N-acil-sziszomicin, 1-N-acil-verdamicin, 1 -N-acil-Antibiotikum 66—40B, l-N-acil-Antibiotikum-66-40D és 1-N-acil-Antibiotikum G-52 vegyületeket, amelyeket rendszerint lítiumalumíniumhidriddel redukálunk. Ha X" hidrokarbiloxicsoportot, így terc-butoxi-csoportot jelent és az amidot redukáljuk, akkor a megfelelő 1-N-metil-vegyület képződik. Az eljárás során, amikor az l-N-C(=0)-X"-4,6--di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitolt a megfelelő 1-N-CH2 X találmány szerinti származékká redukáljuk és az 1-N-acil-köztitermék acilrésze kiralitás-centrummal rendelkezik, akkor használhatjuk bármely sztereoizomert külön vagy ezek keverékét és 5 így a megfelelő diasztereomereket, illetve ezek keverékét kapjuk. A már említett 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitolok 1-N-szubsztituált származékait -ahol 10 a szubsztituens legfeljebb 5 szénatomos el nem ágazó láncú alkilcsoport - és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit - előállíthatjuk úgy is, hogy egy 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitolt - amely az 1-helyzet kivételével minden hely-15 zetben amino-védőcsoportokat tartalmaz és ahol az 1-amino-csoport aktiválva lehet - alkilezőszerrel -amely a legfeljebb 5 szénatomos el nem ágazó láncú alkilcsoportot egy kilépő csoporttal tartalmaz - reagáltatjuk, a védőcsoportokat és szükség 20 esetén a molekulában jelenlevő aktiváló-csoportot vagy -csoportokat eltávolítjuk, és az így kapott származékot önmagában, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója alakjában elkülönítjük. 25 Az eljárásban előnyösen alkalmazható alkilezőszerek például az alkiljodidok, alkilbromidok, dialkilszulfátok, alkilfluoroszulfonátok és alkil-p-toluolszulfonátok, ahol az alkilcsoport a szükséges, legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó el nem ágazó 30 láncú alkilcsoport. Más alkilezőszerek, amelyekben az alkilcsoport előnyösen 1 vagy 2 szénatomos, a trialkil-anilínium-hidroxidok, trialkil-oxonium-fluoroborátok, trialkil-szulfonium-fluoroborátok vagy trialkil-szulfoxonium-fluoroborátok. Mindezek az alki-35 lezőszerek tartalmaznak egy megfelelő kilépő csoportot, így Br~, J~, OS02 F _ , dialkil-anilin- vagy dialkil-éter-csoportokat. A 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitol 40 1-helyzetű aminocsoportja lehet szabad vagy aktivált. Aktiválócsoport például a trifluormetilszulfonilcsoport. Ezeket az aktiválócsoportokat úgy vihetjük be a molekulába, hogy a 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitolt -amely az 1-helyzetet ki-45 véve minden más helyzetben amino-védőcsoportokat tartalmaz - például a 3"-N-4"-0-karbonil-2', 3,6'-tri-N-terc-butoxikarbonil-sziszomicint az aktiválócsoportot szolgáltató vegyülettel, így trifluormetilszulfonilkloriddal reagáltatjuk. 50 Az 1-amino-csoport szintén alkilezhető a megfelelő di-(2-cianoetil)-származékon keresztül, amit úgy állítunk elő, hogy a 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3--diamino-ciklitolt - amely az 1-helyzetet kivéve 55 minden más helyzetben amino-védőcsoportokat tartalmaz — akrilnitrillel kezeljük. Az így kapott 1-N-di-(2-cianoetii)-származékokat ezután egy fentemlített alkilezőszerrel alkilezzük, és a cianoetil-csoportokat eltávolítjuk. 60 Az eljárást az aminők közvetlen alkilezésénél szokásos körülmények között hajtjuk végre. Az említett 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-65 -ciklitoíok 1-N-szubsztituált származékait - ahol a 6
