170513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális pszeudotriszaccharidok előállítására
9 170513 10 így acetamido-, ftálimido- vagy hasonló csoporttal az eljárás végrehajtása előtt, majd az előállított vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk. Hidroxilcsoportot tartalmazó aldehidekben előnyös lehet az eljárás során a hidroxilcsoport megvédése is, de az 5 általában nem szükséges. Ugy is eljárhatunk, hogy az aldehid-reagens acetálját vagy félacetálját alkalmazzuk savas közegben, ami in situ a kívánt aldehid képződését eredményezi. 10 A találmány szerinti eljárást előnyösen a következő módon végezzük: az 1-N-szubsztituálatlan-4,6-di-(aminoglikozil)-l ,3-diamino-ciklitol antibakteriális szert (például sziszomicin vagy verdamicin) proti- 15 kus oldószerben (előnyösen vízben) feloldjuk és az oldat pH-értékét savval (rendszerint hígított kénsavval) kb. 2-5-re beállítjuk, és így a kiindulási vegyület savaddíciós sóját készítjük el. Ha az oldat pH-értéke körülbelül 5, akkor az így kapott sav- 20 addíciós só általában egy ekvivalens savat tartalmaz minden aminocsoportra a 4,6-di-(aminoglikozil)-1,3-diaminociklitolban (például 1 mól sziszomicinre 2,5 mól kénsav van jelen). Amikor a savaddíciós só oldatát elkészítettük, hozzáadjuk legalább moláris 25 ekvivalens mennyiségben, előnyösen nagy moláris feleslegben a szükséges aldehidet (például acetaldehidet, propanolt, vagy butanalt), majd rövid idő múlva (általában körülbelül 5 perc múlva) hozzáadjuk a hidrid-donor redukálószer, előnyösen egy 30 alkálifém-cianobórhidrid, rendszerint nátriumcianobórhidrid kb. 1 moláris ekvivalens mennyiségét (a kiindulási 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitolra számítva). A reakció általában 30 perc alatt befejeződik, amint az a rétegkromatogramból meg- 35 állapítható. így kapjuk a 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3--diamino-ciklitol megfelelő 1 -N-szubsztituált-származékát (például 1-N-etil-sziszomicint vagy 1-N-etil-verdamicint). Az így előállított vegyületek izolálását és tisztítását ismert módon, kicsapással, extra- 40 hálással és előnyösen kromatográfiás technikával végezzük. A találmány szerinti eljárás új, kényelmes, egy reaktorban elvégezhető művelet, amelynek során egy aminoglikozidot in situ egy aldehiddel (elő- 45 nyösen feleslegben alkalmazva) és egy hidrid-donor redukálószerrel reagáltatunk, s így a főtermék a mono-N-szubsztituált-származék (például 1-N-etil-sziszomicin). Az eljárás során a kiindulási 4,6-di-(amino-glikozil)-l,3-diamino-ciklitolban a szekunder 50 szénatomhoz kapcsolódó 1-amino-csoport alkileződik elsősorban, a többi, primer és más szekunder szénatomokhoz kapcsolódó aminocsoportok előtt. Úgy is eljárhatunk, hogy az eljárásban kiindulási anyagokként részletesen N-védett4,6-di-(aminogli- 55 kozil)-l,3-diamino-ciklitolokat használunk. Általában azok a 4,6-di-(aminoglikozil)-l ,3-diamino-ciklitolok, amelyek 6'-csoportként -CH2 NH 2 -csoporttal rendelkeznek, védhetők meg az N-atomon, mivel ez a csoport a blokkolási eljárás során a legreaktívabb. 60 A sziszomicin megvédhető a 6'-helyzetben vagy a 2'- és 6'-helyzetekben, vagy a 2'-, 3- és 6'-helyzetekben. Más amino-védőcsoportok áthidaló-csoportok lehetnek a 3"- és 4"-helyzetekben, így a karbonilcsoport azokban a 4,6-di-(aminoglikozil)- 65 -1,3-diamino-ciklitolokban, amelyek a 3"-amino- és 4"-hidroxi-csoportokat egymáshoz képest cisz-helyzetben tartalmazzák. így például kiindulási anyagként használhatunk egy l-N-szubsztituálatlan-4,6--di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitolt, amelyben a 6'-szénatomon levő aminocsoport N-védett (például 6'-N-terc-butoxikarbonil-sziszomicin), vagy egy 1-N-szubsztituálatlan-4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitolt, ahol a C-2' és a C-3 aminocsoportok N-védettek (például 2',3-di-N-trifluoracetil-gentamicin-Ci), és így kapjuk a megfelelő, részlegesen N-védett 1-N-szubsztituált származékokat (például l-N-etil-6'-N-terc-butoxikarbonil-sziszomicint és 1-N-etil-2',3-di-N-trifluoracetil-gentamicin Ci-et), amelyekről az N-védőcsoportokat eltávolítva ismert módszerek szerint kapjuk a találmány szerinti 1-N-CH2 X-vegyületeket, például az 1-N-etil-sziszomicint illetve 1-N-etiI-gentamicin Ci-et. A kiindulási vegyületeket, amelyekben az aminocsoportok védettek, a III. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, vagy azzal azonos módon állíthatjuk elő. A leírásban a „blokkoló-csoport" vagy „védőcsoport" olyan csoportot jelent, amely a blokkolt vagy védett aminocsoportokat az elkövetkező kémiai műveletek iránt inerssé teszi, de amely csoportok a véghezvitt kémiai műveletek után könnyen eltávolíthatók. Ilyen amino-védőcsoportok például a benzil-, 4-nitrobenzil-, trifenilmetil-, 2,4-dinitro-fenil-csoportok, továbbá az acilcsoportok, így acetil-, propionil- és benzoilcsoportok, alkoxikarbonilcsoportok, így metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, 2,2,2--triklór-etoxi-karbonil-, terc-butoxikarbonil- és 2-jód-etoxikarbonil-csoportok, és az arilalkoxikarbonilcsoportok, így benziloxikarbonil- és 4-metoxi-benziloxikarbonil-csoportok. A blokkolási eljárás során a védőcsoportot rendszerint egy sav imidazolszármazéka, savazid vagy aktív észter alakjában alkalmazzuk, így mint etiltiol-trifluoracetátot, N-benziloxikarboniloxi-szukcinimidet vagy p-nitro-fenil-triklóretil-karbonátot. így a blokkoló csoportok egy BgLg vegyület származékaiként foghatók fel, ahol Bg lesz a blokkoló csoport, így valamely aktív észter savrésze és Lg a kilépőcsoport, így imidazolcsoport. A fenti eljárást úgy is végezhetjük, hogy egy 1-N-Schiff-bázis-származékot kapjunk, és az így kapott Schiff-bázist redukáljuk. Az 1-N-szubsztituált-4,6-di-(aminoglikozil)-l ,3-diamino-ciklitolokat — ahol a —CH2 X szubsztituens és X a fenti jelentésűek - úgy állítjuk elő, hogy a fenti 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitolok 1-N=CHX' szubsztituált származékaiban - ahol valamennyi NH2 -csoport védett és az NHCH3 -csoportok X'-vei lehetnek védve, ahol X' a fenti jelentésű - az NC-kettőskötést redukáljuk, majd a molekulában levő összes védőcsoportot eltávolítjuk, és a célterméket önmagában vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója alakjában elkülönítjük. Azok a 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitolok, amelyekben a 6-aminoglikozil-csoport garózaminil-csoport, rendszerint 3"-N-4"-0-védőcsoporttal rendelkeznek, amely a kiindulási anyag 1-N-szubsztituensével azonos, mivel az oxazolidin-gyűrű az 1-N-Schiff-bázis-csoporttal egyidejűleg képződik. így például a 2',3-di-N-trifluoracetil-gentamicin Ci-et al-5
