170513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális pszeudotriszaccharidok előállítására
170513 33 34 A fenti terméket 100C°-on 8 órán át 20 ml 10%-os vizes káliumhidroxid-oldattal melegítjük és lehűtjük. A lehűtött oldatot Amberlite IRC-50 (H*) ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopon átengedjük, és a nyersterméket 2n vizes ammóniumhidroxiddal eluáljuk. Az egyesített eluátumot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, kloroform-metanol 7%-os ammóniumhidroxid 2:1:1 oldószerrendszer alsó fázisával eluálva. így kapjuk az l-N-(hidroxi-etil)-sziszomicint. Hasonló módon állítjuk elő az 1-N-(|3-hidroxietil)-gentamicin Ci-et. [a]l6 =+98,0° (c = 0,3%, vízben). A 9. példában előállított 1-N-metil-gentamicin Ci NMR-spektrumának adatai deuteriumoxidban meghatározva: ő 1,04 (3H, d, J = 6,5Hz, 6'-CH3 ), 1,18 (3H, s, 4"-CH3 ), 2,29 (3H, s, 1-NCH3 ), 2,32 (3H, s, 6'-NCH3 ), 2,49 (3H, s, 3"-NCH 3 ), 4,95 (1H, d, Ji",2 " = 4Hz, IV'), és 5,13 ppm. (1H, d, Jf,2 > = 3,5Hz, H,0, Tömegspektruma: M+ m/e 491, továbbá 416, 384, 364, 361, 346, 343, 336, 333, 318, 315, 303, 286, 205, 187, 177, 160, 159, 157. 16. példa Savaddíciós sók előállítása A) Szulfátsók (kénsavaddíciós sók) 5,0 g 1-N-etil-sziszomicint 25 ml vízben feloldunk, és az oldat pH-értékét 1 n kénsavval 4,5-re beállítjuk. Az oldatot élénk keverés mellett körülbelül 300 ml metanolba öntjük, az elegyet még kb. 10—20 percig keverjük, majd szűrjük. A csapadékot metanollal mossuk és körülbelül 60 C°-on vákuumban szárítjuk. így kapjuk az I-N-etil-sziszomicin-szuífátot. Hasonló módon állíthatjuk elő az 1—16. példák szerinti vegyületek szulfát-sóit. B) Sósavas sók 5,0 g 1 -N-etil-verdamicint 25 ml vízben feloldunk, és az oldatot 2 n sósavval 5 pH-értékre savanyítjuk, majd liofilizáljuk, és így kapjuk az 1-N-etil-verdamicin-hidrokl oridot. Hasonló módon állíthatjuk elő az 1—15. példák szerinti vegyületek sósavas sóit. A találmány szerint előállított vegyületek széles spektrumú antibakteriális szerek, amelyek előnyös módon számos olyan organizmus ellen —kiváltképpen gram-negatív organizmusok ellen - hatásosak, amelyek az 1-N-szubsztituálatlan eredeti vegyületekre rezisztensek. így a találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy más antibiotikumokkal kombinálva használhatók különféle helyeken a baktériumok szaporodásának megakadályozására, vagy a baktériumok számának csökkentésére. így használhatók például Staphylococcus aureus-szal, vagy más baktériumokkal, amelyek a találmány szerinti vegyületekkel gátolhatok, fertőzött laboratóriumi üvegedények, fogorvosi és orvosi felszerelések fertőtlenítésére. A találmány szerinti vegyületeknek gram-negatív baktériumok elleni aktivitása alkalmassá teszi őket gram-negatív organizmusok, például a Proteus és Pseudomonas fajok által oko-5 zott fertőzések leküzdésére. A 4,6-di-(aminoglikozil)-l ,3-diamino-ciklitolok 1 -N-szubsztituált-származékai, például az 1-N-etil-sziszomicin és 1-N-etil-verdamicin az állatgyógyászatban is használhatók, főképpen a szarvasmarhák tőgygyulladásának és há-10 ziállatok, így kutya és macska Salmonella által okozott diarrheájának kezelésére. A találmány szerinti vegyületek beadott dózisa általában függ a kezelt állatfaj korától és súlyától, 15 a beadás módjától, és a megakadályozni vagy csökkenteni kívánt baktériumos fertőzés típusától és súlyosságától. Egy adott baktériumos fertőzés leküzdésére alkalmazott 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitolok új származékainak az adagolása álta-20 Iában hasonló a megfelelő 1-N-szubsztituálatlan-4,6--di-(aminoglikozil)-l ,3-díaminö-ciklitolok adagolásához. A találmány szerinti vegyületek beadhatók orá-25 lisan, alkalmazhatók továbbá helyileg hidrofil vagy hidrofób kenőcsök alakjában, borogatóvíz formájában, amely lehet vizes, nem vizes vagy emulzió típusú, vagy krémek alapjában. Az ilyen készítmények előállításához használható gyógyászati hor-30 dozóanyagok például a víz, olajok, zsírok, poliészterek, poliolok és hasonlók. Orális beadásra a találmány szerinti vegyületeket elkészíthetjük tabletták, kapszulák, elixirek vagy 35 hasonlók alakjában, vagy az állatok eledelébe keverhetjük azokat. Ezek azok az adagolási formák, amelyekben az antibakteriális vegyületek a gasztrointesztinális traktus baktériumos fertőzéseinek — amelyek diarrheal okoznak - a kezelésére a leg-40 hatásosabbak. A helyileg alkalmazott készítmények általában körülbelül 0,1-3,0 g találmány szerinti vegyületet tartalmaznak 100 g kenőcsben, krémben vagy boro-45 gatóvízben. A helyileg alkalmazott készítményeket rendszerint körülbelül 2-5-ször naponta alkalmazzuk a sérült helyen. A találmány szerinti antibakteriális vegyületek 50 használhatók folyékony alakban, így oldatok, szuszpenziók és hasonlók alakjában a fül és szem kezelésére, továbbá beadhatók parenterálisan is i.m. injekcióban. Az injektálható oldatot vagy szuszpenziót rendszerint körülbelül 1-15 mg antibak-55 teriális szer/kg testsúly/nap adagolásban, körülbelül 2—4 dózisra elosztva adjuk be. A pontos adagolás függ a fertőzés fokától és súlyosságától, a fertőző organizmusnak az antibakteriális szer iránti érzékenységétől és a kezelt állatfaj egyéni jelleg-60 zetességeitől. A következő készítmények néhány adagolási formát szemléltetnek, amelyekben a találmány szerinti antibakteriális vegyületek alkalmazhatók. 17
