170509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-béta-szubsztituált -8-béta- amino- etil-ergolin-1-származékok előállítására
170509 8 D-6-metil-8-0-butilamino-etil-ergolin-l--bisz(hidrogénmaleinát), op.: 117-118 C° (etanolból átkristályosítva), [aß0 = -37,0° (c = 0,5, vízben), D-6-metil-8-|3-izobutilarnino-etil-ergolin-I-bisz(hidrogénmaleinát), op.: 155-156 C° (etanolból átkristályosítva), [a]?,0 = -39,0° (c = 0,5, vízben), D-6-metil-8-0-( 1 -metil-propil)-amino-etil-ergolin-I-bisz(hidrogénmaleinát), op.: 147-148 C° (etanolból átkristályosítva), [aß0 = -35,0° (c = 0,5, vízben), D-6-metil-8-ß-( 1 -metil-butil)-amino-etil-ergolin-I-bisz(hidrogénmaleinát), op.: 140-141 C° (etanolból átkristályosítva), [«ID0 = ~34>°° ( c = °> 5 > vízben), D-6-metil-8-j3-( 1 -etil-propil)-amino-etil-ergolin-I-bisz(hidrogénmaleinát), op.: 183-184 C° (etanolból átkristályosítva), MD0 = "37,0° (c = 0,5, vízben), D-6-metil-8-0-benzilamino-etil-ergolin-I--bi sz(hidrogénmaleinát), op.: 179-181 C° (etanolból átkristályosítva), [aß0 = -35,0° (c = 0,5, vízben), D-6-metil-8-/3-(4-metoxi-benzil)-amino-etil-ergolin-I-bisz(hidrogénmaleinát), op.: 148-149 C° (etanolból átkristályosítva), MD° = -42,0° (c = 0,5, vízben). A felsorolt vegyületeket 75-98%-os hozammal kapjuk. 4. példa D-l,6-Dimetil-8-(3-izopropilamino-etil-ergolin-I-bisz(hidrogénmaleinát) előállítása A 3. példában leírt módon járunk el, azonban 0,28g (1 mmól) D-l,6-dimetil-8-j3-amino-etil-ergolin-I-t és 0,064 g (1,1 mmól) acetont használunk fel. D-1,6- Dimetil-8-ß-izoprolilamino-etil-ergolin-I-bisz(hidrogénmaleinát)-ot kapunk, op.: 193-195 C° (etanolból átkristályosítva), [aß0 =-41,0° (c = 0,5, vízben). A terméket 82%-os hozammal kapjuk. 5. példa D-6-Metil-8-j3< 1 -fenil-etil)-amino-etil-ergolin-I-bisz(hidrogénmaleinát) előállítása 0,27 g (1 mmól) D-6-metil-8-/3-amino-etil-ergolin-I 10 ml etanollal készített oldatához 0,13 g (1,1 mmól) acetofenont és 15 mg Adams-katalizátort adunk, és az elegyet autoklávban, 115-120 C°-on, 70 at hidrogénnyomáson 15 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet lehűtjük, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 9 : 1 arányú kloroform—etanol elegyet használunk. A terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük, bepároljuk, majd a kapott nyers bázist metanolos közegben, maleinsav felhasználásával bisz-hidrogénmaleinátjává alakítjuk. A sót etanolból átkristályosítjuk. Színtelen, tűkristályos D-6-metil-8-0-(l-fenil-etil)-amino-5 -etil-ergolin-I-bisz(hidrogénmaleinát)-ot kapunk, op.: 126-128 C°, [aß 0 = -35,0° (c = 0,5, vízben). Ha a fenti eljárásban acetofenon helyett p-metoxi-acetofenont használunk fel, termékként D-6-me-10 t il-8-|3-l-(p-metoxi-fenil)-etil-amino-etil-ergolin-I-bisz(hidrogénmaleinát)-ot kapunk, op.: 155—157 C° (etanolból átkristályosítva), [aß 0 = -36,0° (c = 0,5, vízben). A termékeket 75-98%-os hozammal kapjuk. 15 6. példa D-6-Metil-8-(3-etilamino-etil-ergolin'-I 20 előállítása 0,2 g (körülbelül 5 mmól) lítium-alumínium-hidrid 25 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójába keverés közben, szobahőmérsékleten, 25 nitrogén-atmoszférában 0,31 g (1 mmól) D-6-metil-8-ß-acetilamino-etil-ergolin-I 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyből fehér csapadék válik ki. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jéggel lehűt-30 jük, és a komplexet 10 ml 95%-os vizes etanol becsepegtetésével elbontjuk. Az oldhatatlan szervetlen anyagot kiszűrjük, 8 :2 arányú kloroform-etanol eleggyel mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és szárazra pároljuk. A ka-35 pott 0,3 g nyers bázist bisz-hidrogénmaleinátjává alakítjuk. A só etanolos átkristályosítás után 180-182 C°-on olvad, [aß 0 = -38,5° (c = 0,5, vízben). 7. példa D-6-Metil-8-ß-dimetilamino-etil-ergolin-I előállítása 45 A 6. példában ismertetett módon járunk el, azonban D-6-metil-8-ß-acetüamino-etil-ergolin-I helyett D-6-metil-8-ergolinil-I-ecetsav-dimetilamidból indulunk ki. A kapott 0,3 g nyers D-6-metil-8-j3-50 -dimetilamino-etil-ergolin-I-t acetonos átkristályosítással tisztítjuk. A tisztított termék 200-202 C° -on olvad bomlás közben, [aß0 =-97,5° (c = 0,5, piridinben). 8. példa Tablettázott készítmény előállítása 60 300 g D-6-metil-8-í3-etilamino-etil-ergolin-I-bisz-hidrogénmaleinát és 2000 g laktóz keverékét vizes keményítő-oldattal összegyúrjuk, és a kapott masszát granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, 10 g magnéziumsztearátot keverünk hozzá, és a kapott 65 homogenizátumból 10 000 db tablettát préselünk. 4
