170489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-benzo-tiazin-3-karboxamidok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. IV. 22. (PI-416) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1973. IV. 23. (353.607) Közzététel napja: 1976. XII. 28. Megjelent: 1978.11.28. 170489 Nemzetközi osztályozás: C07D 279/02, 417/12 :\ Feltaláló: Lombardino Joseph George vegyész, Niantic, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Pfizer Inc., New York, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 1,2-benzo-tiazin-3-karboxamidok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás l,2-benzo-tiazin-3--karboxamidok szintézisére, különösen gyulladáscsökkentő szerekként használható N-aril-3,4-dihidro-2-alkü-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin--3-karboxamid-l,l-dioxidok előállítására. 3,4-Dihidro-2-alkil-4-oxo-2H-l,2-benzo-tiazin-3--karboxamid-1,1-dioxidokat eddig a megfelelő karbonsav-észter aminálása vagy az eredeti 3,4-dihidro-2-alkil-4-oxo-2H-1,2-benzo-tiazin-1,1 -dioxidok megfelelő izocianáttal való kezelése útján állítottak elő (Lombardino és munkatársa, J. Med. Chem. 14. 1171, 1971 és Zinnes és munkatársai, J. Med. Chem. 16. 43, 1973.) Ezen felül Zinnes és munkatársai az idézett közleményben 3-karboxamidok előállítására 3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l,2-benzo-tiazin-1,1-dioxid pirrolidin-enaminjának foszgénes kezelését és a képződött 3-karbonil-klorid megfelelő aminnal történő reagáltatását írják le. A 3 714 155 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalom a 4-hidroxi-2-N-dimetil-2H-l,2--benzo-tiazin-3-karboxanilid-l ,1-dioxidot gyulladáscsökkentő anyagként írják le, melyeket a megfelelő N-fenil-karboxamid dimetil-szulfáttal nátrium-hidrid jelenlétében végzett metilezése útján szintetizálnak. Azt találtuk, hogy I általános képletű vegyületeket - ahol R( 2-tiazolil-, 2-piridil- vagy 6-metil-2-piridil-csoportot jelent - kapunk, ha II általános képletű vegyületet -ahol R3 1-3 szénatomszámú alkilcsoportot jelent és R, jelentése a fenti - alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidriddel reagáltatunk közömbös oldószerben, 50-150 C°-on. A kapott vegyületek hatásos nem-szteroid gyulladás-5 csökkentő hatóanyagok. A találmány szerinti eljárás lényeges előnye a technika jelenlegi állása szerint ismert eljárásokhoz képest, hogy az erősen mérgező és nem stabil 10 izocianátok, és az erősen mérgező foszgén alkal, mázasát elkerülhetővé teszi. További előny, hogy nem szücséges a benzo-tiazin-3-karbonsav-észterek előzetes előállítása, ha-15 nem lehetővé válik közvetlenül az N-helyettesített karboxamidocsoport bevezetése a molekulába, az 1,3-tiazingyűrű zárását megelőzően. A találmány magában foglalja a végtermékhez vezető II általános képletű közbenső vegyületeket is, amelyekben Rí 2-tiazolil-, 2-piridil- vagy 6-metil-2-piridil-csoportot jelent. A találmány szerinti vegyületek előállításának előnyben részesített kivitelezésénél fémhidridként nátrium-hidridet, közömbös oldószerként tetrahidrofuránt és közbenső vegyületekként előnyösen N-(aril)-N"-metil-N*-(2'-alkoxi-karbonil-benzolszulfonil)-glicinamidokat használunk. Az említett szintézist az 1. reakcióvázlat mutatja 30 be, ahol R, , és R, a fentebb megadott jelentésű. 20 25 170489
