170489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-benzo-tiazin-3-karboxamidok előállítására
3 170489 4 E reakcióban a benzolszulfonil-glicinamid és a fém-hidrid aránya 2 ekvivalens hidrid per mól glicinamid. A gyakorlatban 2 ekvivalensnél 5-10%-kal több fémhidridet használunk, ami nem befolyásolja hátrányosan a kívánt termék képződését. Kívánatos, hogy a fenti szintézist a reakcióra nézve közömbös oldószerben hajtsuk végre. Közömbösnek tekinthetjük azokat az oldószereket vagy oldószerkeverékeket, amelyek az eljárás körülményei között sem a kiindulóanyagokkal, sem a termékkel nem reagálnak érdemlegesen. Előnyben részesítjük a nem-vizes, proton alakjában való lehasadásra hajlamos hidrogénatomot nem tartalmazó, poláris oldószereket. Ilyen oldószerek az aliciklusos éterek, di(kisszénatomszámú)-alkoxi-alkánok, di(kisszénatomszámú)alkil-szulfoxidok, di(kisszénatomszámú)alkil-(kisszénatomszámú)alkánamidok és hexa-(kisszénatomszámú)alkánarnidok és hexa-(kisszénatomszámú)alkil-foszfor-amidok. A találmány szerinti eljárás előnyben részesített oldószere tetrahidrofurán, dimetil-formamid és dimetil-szulfoxid. Különösen a tetrahidrofuránt részesítjük előnyben. Nem követelmény, de előnyös, ha a használt oldószer vízzel elegyedik. A reakcióidő nem kritikus és szorosan összefügg a koncentrációval, reakcióhőmérséklettel és a kiindulóanyagok reaktivitásával. Általában , ha 50-100 C° hőmérsékleten dolgozunk, a reakcióidő 4—10 óra között változik. A hőmérsékleti tartományt illetően gyakorlati okokból előnyös, hogy a találmány szerinti eljárást melegítés közben hajtsuk végre a végtermék optimális kitermelése érdekében. Az alkalmazandó hőmérsékleti tartomány 50-150 C° előnyösen 50-100 C°. A ciklizálási reakció végrehajtása után az elegyet lehűtjük és vízbe öntjük, majd annyi savat adunk hozzá, hogy a kémhatás lakmuszpapírral vizsgálva savas legyen. Ezután a terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel, például metilén-kloriddal vagy kloroformmal éxtraháljuk és a szerves kivonatokat szárazra pároljuk. Tisztítás céljából a terméket alkalmas oldószerből átkristályosítjuk. A közbenső benzolszulfonil-glicinamidokat - melyeket a találmány szerinti eljárásban ciklizálunk -a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Az (1) általános képletű glicinszármazékok könnyen előállíthatók a Greenstein és Winitz által ismertetett módszerekkel („Chemistry of the Amino Acids", John Wiley and Sons, Inc., New York, New York 1961, 1-3 kötet). Mint említettük, a találmány szerint előállított vegyületek hasznos gyulladáscsökkentő szerek és a 3 591 584 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalom leírja, hogyan kell e vegyületeket ebből a célból alkalmazni. A találmányban különösen fontos azoknak a 2-metil-l,2-benzo-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidoknak a szintézise, ahol Ry 2-piridil-, 2-tiazolil- vagy 6-metil-2-piridil-csoportot jelent. A benzolszulfonil-glicinamid közbenső vegyületek közül különösen azokat részesítjük előnyben, ahol Rí piridil-, 2-tiazolil- vagy 6-metil-2-piridil-csoportot, R3 pedig metilcsoportot jelent. 5 A következő példák csak a találmány bemutatására szolgálnak és bennük számos változtatás eszközölhető a találmány szellemétől való eltérés és oltalmi körének korlátozása nélkül. 1. példa N<2-Tiazolil)-3,4-dihidro-2-metil4-oxo-2H-l,2--benzo-tiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid 15 2 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 25 mg (0,068 mM) N-(2-tiazolil)-N'-metil-N'-(2'-metoxi-karbonil-benzoszulfonil)-glicinamidhoz nitrogénatmoszférában hozzáadunk 6,5 mg (0,135 mM) nátrium-20 hidridet (50%-os olajos szuszpenzió formájában) és a kapott reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A sárga szuszpenzióból álló reakcióelegyet jéggel lehűtjük, majd 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A terméket kloroformmal extra-25 háljuk, a kivonatokat egyesítjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nátrium-szulfát leszűrése után a szűrletet bepároljuk és a képződött gumiszerű anyagot 0,5 ml kloroformmal és 3 ml hexánnal eldörzsölve 3,3 mg 172-193 C°-on olvadó terméket 30 állítunk elő. Átkristályosítás után a termék olvadáspontja 256 C° (bomlás) és azonos az Amerikai Egyesült Államok-beli 3 591 584 számú szabadalomban leírt vegyülettel. 2. példa N<2-piridil)-3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid 40 72,6 mg (0,2 mmól) N-(2-piridil)-N'-metil-N, -(2'-metoxi-karbo nil-benzolszulfonil)-glicinamid és 9,6 mg (0,2 mM) nátrium-hidrid keverékéből 1,4 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpenziót készí-45 tünk és azt visszafolyató hűtő alatt 1,5 óra hosszat melegítjük. További 9,6 mg nátrium-hidridet adagolunk és a melegítést még 30 percig folytatjuk. Az elegyet lehűtjük és szűrjük, a szilárd terméket 1 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és mosó-50 folyadékot egyesítjük és hexánnal kezeljük. Gumiszerű maradékot kapunk, melyet tetrahidrofuránban újra feloldunk és szilikagélen (GF—250 mikron) vékonyrétegkromatográfiás lemezeken, 90% benzol (10% ecetsav oldószer rendszerben kroma-55 tografáljuk. A 3 591 584 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerinti N-(2-piridil)-3,4-dihidro-2-metil4-oxo-2H-l,2-benzo-tiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid-ra megadott Rf értéket kapjuk. A kívánt terméket a lemezről eltávolított szilikagél-6o bői 10 ml metanollal végzett extrakció útján kapjuk. A szilikagélt leszűrjük és a metanolos szűrletet betöményítjük. így 1,3 mg kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 185-195 C°. Az átkristályosítás a hivatkozott szabadalmi leírással azo-65 nos terméket eredményez.
