170487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acilezett prosztaglandin-karboxamid-származékok előállítására
170487 15 16 6. példa 749 mg (1,3 mmol) 5. példa szerinti kromatografált 9a-hidroxi-származékot 8,0 ml acetonban oldunk, az oldatot —15 C°-ra lehűtjük és 0,56 ml Jones-rea- 5 genst adunk hozzá. A reakcióelegyet hidegen 15 percig keverjük, majd a reakciót 0,56 ml 2-propanol hozzáadásával leállítjuk. A reakciókeveréket ezután etilacetáttal hígítjuk, kétszer vízzel és egyszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes 1° magnéziumszulfáton szárítjuk és koncentráljuk, és így kapjuk a nyers olajat, amit oszlopkromatográfiával (Baker „Analyzed" 60-200 mesh) tisztítunk, eluálószerként kloroformot használva. Az első négy frakciót betöményítve 416 mg (55,6% kitermelés) N-propio- 15 n i 1 -9-oxo-1 la, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk színtelen olaj alakjában. 20 7. példa A 6. példa szerinti 416 mg kromatografált 9-oxo-származékot ketont ecetsav-víz 65 :35 keverékének 5,0 ml-ében oldjuk és az oldatot éjszakán át 25 szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük. A reakcióelegyet betöményítve olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiával szilikagélen (Mallinckrodt CC—4) tisztítunk, eluálószerként kloroform és etilacetát keverékét használva. A kevésbé poláros 30 szennyezések eltávolítása után 76 mg kristályos N -propionil-9-oxo-11 a, 15a-dihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk, amelynek olvadáspontja etilacetát-hexán keverékéből kristályosítva 49-51 C°. (Ez a termék az N-propionil-prosztaglandin-E2 -karb- 35 oxamid). A termék IR spektruma (CHC13 ) a karbonilcsoportoktól származó erős abszorpciót mutatott 1735 és 1695 cm""'-nél és a transz-kettőskötéstől származó közepes abszorpciót 970 cm"'-nél. A termék NMR 40 spektruma (CDC13) a transz-kettőskötéstől származó multiplexet mutatott 5,70-5,43 5-értéknél, a cisz-kettőskötéstől származó multiplexet 5,43—5,10 6-értéknél, a —CHO csoporttól származó multiplettet 45 \ 4,30-3,69 5-értéknél, az -OH és NH csoportoktól származó széles szingulettet 3,42-2,80 S-értéknél, a 50 —COCH2 - csoporttól származó kvartettet 2,608-értéknél, —CH3 csoporttól származó triplettet 1,135-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,72-0,605-értéknél. 55 8. példa 1,53 g (3,00 mmól) [4-(ciklopropílkarbonil-amino-karbonil)-butil]-trifenil-foszfóniumbromidot (éjszakán át 110C°-on vákuumban szárítva) 40 ml 60 dimetilszulfoxidban oldunk és az oldathoz hozzáadjuk metilszulfinilmetid-nátrium 2,05 mólos dimetilszulfoxidos oldatának 3,38 ml-ét (6,93 mmól). Az így kapott vörös színű ilid-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 438 mg (1,00 mmól) ismert 2-/5a-hidroxi-3a- 65 -(te trahidropiran-2-iloxi)-2/3-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-transz-okten-l-il]-ciklopent-la-il/-acetaldehid-afélacetát 2j0 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában keverjük, majd a kevert elegyet jeges víz-éter keverékére öntjük. A vizes fázist 10%-os sósavoldat hozzáadásával kb. 3 pH-értékre savanyítjuk, és a megsavanyított vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd .betöményítjük, így nyers olajos terméket kapunk. Az olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen (Baker 60-200 mesh) tisztítjuk, eluálószerként 10% benzolt tartalmazó kloroformot használva. A kevésbé poláros szennyezések eltávolítása után színtelen olajos termék alakjában 289 mg (49,0% kitermelés) N-ciklopropánkarbonil-9a-hidroxi-la,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk. Az olajos termék IR spektruma (CHC13 ) a karbonilcsoportoktól származó erős abszorpciót mutatott 1670 és 1720 cm"'-nél és a transz-kettőskötéstől származó abszorpció 970 cm"'-nél. Az olajos termék NMR spektruma (CDC13) az olefin protonoktól származó multiplettet mutatott 5,66—5,27 5-ér-I téknél, az —O—CH—O— csoporttól származó széles I szingulettet 4,70 6-értéknél, a -CHO és -CH2 O-csoporttól származó multipletteket 4,26-3,22 5-érték -I nél, az —NH csoporttól származó széles szingulettet 9,10 5-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,83-0,63 ő-értéknél. 9. példa A 8. példa szerinti kromatografált 9a-hidroxi-származék (90 mg) ecetsav-víz 65 :35 keverékének 2,0 ml-ével készített oldatát 42 C°-on négy és fél órán át nitrogénatmoszférában keverjük. A reakciókeveréket betöményítve olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiával szilikagélen (SilicAR CC—4) tisztítunk. A kevésbé poláros szennyezéseket etilacetátbenzol 2 :1 keverékével eluálva eltávolítjuk, majd metilénklorid-metanol 9 : 1 keverékével eluálva színtelen, félig szilárd termék alakjában kapjuk a 39 mg (60,7% kitermelés) célterméket, az N-ciklopropánkarbonil-9a,lla,15a-trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot. • A termék olvadáspontja 99—102 C° (éterből). Az olajos termék IR spektruma (CHC13 ) a karbonilcsoportoktól származó erős abszorpciós sávokat mutatott 1680 és 1720 cm"1 -nél és a transz-kettőskötéstől származó abszorpciós 970 cm"'-nél. A \ termék NMR spektruma (CDC13) az NH csoporttól származó széles szingulettet mutatott 9,36 5-értéknél, az olefin-protonoktól származó multiplettet 5,70-5,10 5-értéknél, a -CHO csoporttól származó multipletteket 4,27-3,00 5-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,84—0,56 5 -értéknél.
