170487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acilezett prosztaglandin-karboxamid-származékok előállítására
17 170487 18 10. példa 200 mg 8. példa szerint előállított kromatografált 9a-hidroxi-származékot 3,00 ml acetonban oldunk, az oldatot -15C°-ra lehűtjük és 82jul Jones-reagenst adunk az oldathoz. A reakciókeveréket 20 percig hidegen keverjük, majd a reakciót 82)ul 2-propanol hozzáadásával leállítjuk. A keveréket etilacetáttal hígítjuk, vízzel kétszer és telített nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és így kapjuk az N-ciklopropánkarbonil- 9 -o xo -1 la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot, színtelen olaj alakjában. A termék súlya 184 mg (92,0% kitermelés). A nyers terméket tisztítás nélkül használjuk fel. 11. példa A 10. példa szerint készített nyers 9-oxo-származék 184 mg mennyiségét ecetsav-víz 65 : 35 keverékének 4,0 ml-ében oldjuk, az oldatot nitrogénatmoszférában 42 C°-on, négy és fél órán át melegítjük. Ezután a reakciókeveréket betöményítjük, ekkor olajat kapunk, amit oszlopkromatográfiával szilikagélen (SilicAR CC—4) tisztítunk. Az eluálást etilacetát-benzol 2 :1 keverékével végezve a kevésbé poláros szennyezéseket eltávolítjuk, majd etilacetáttal eluálva kapjuk a színtelen, olajos terméket, az N-ciklopropánkarbonil -9-oxo-lla,15a-dihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot, az N-ciklopropánkarbonil-prosztaglandin-E2 -karboxamidot. A termék súlya 83 mg (63,5% kitermelés). Az olajos termék IR spektruma (CHC13 ) a ketonkarboniltól származó eró's abszorpciót mutatott 1730 cm-1 -nél, az imidkarboniltól származó abszorpciót 1680 és 1730 cm"1 -nél és a transz-kettőskötéstől származó abszorpciót 970 cm-1 -nél. Az olajos termék \ NMR spektruma (CDC13) az NH csoporttól származó szingulettet mutatott 9,17 ő-értéknél, a transz-olefintől származó multiplettet 5,70—5,49 6-értéknél, a cisz-olefintől származó multiplettet 5,49—5,17 5-ér\ téknél, a CH-0 - csoporttól származó multiplettet 4,30-3,77 5-értéknél, és a maradék protonoktól származó szingulettet 3,50 5-értéknél és multipletteket 3,04-0,63 6-értéknél. 12. példa 1,22 g (2,32 mmól) [4<trimetilacetilamino)-butil]-trifenilfoszfónium-bromidot 4,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldunk és ehhez az oldathoz hozzáadjuk metilszulfinilmetil-nátrium 2,05 mólos dimetilszulfoxidos oldatának 2,22 ml-ét (4,54 mmól). Ehhez a vörös színű ilid-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 0,219 g (0,5 mmól) 2-/5a-hidroxi-3a-(tetra h idropiran-2-iloxi)-20-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1 r ansz-1 -okten-1 -il]-ciklopent-1 a-il/-acetaldehid-7-félacetál 1,0 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 20 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A vizes oldatra étert rétegzünk, és 10%-os sósavoldat hozzáadásával kb. 3 pH-értékre megsavanyítjuk. Ezután a vizes keveréket éterrel 5 háromszor extraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és betöményítjük. Viszkózus olajat kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként kloroformot használva. A képződött félig 10 szilárd terméket éter-hexán keverékével elmorzsolva 401 mg olajos terméket kapunk, ez az N-trimetilacetil-9a-hidroxi-l la, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamid. A termék NMR spektruma (CDC13) a -C(CH 3 ) 3 15 csoporttól származó szingulettet mutatott 1,20 6-értéknél, az —OCHO- csoporttól származó széles szingulettet 4,48-4,73 5-értéknél és a különböző olefin protonoktól származó multipletteket 5,15-5,60 őértéknél. 13. példa A 12. példa szerint készített, 0,401 g N-trimetil-25 -acetil -9a-hidroxi-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot 4,0 ml vegytiszta acetonban oldunk, -20 C°-ra hűtjük nitrogénatmoszférában és 0,165 ml Jones-reagenst adunk hozzá. A reakcióelegyet hidegen 20 percig keverjük, 30 majd a reakciót 0,165 ml izopropanol hozzáadásával leállítjuk. A keveréket még 5 percen át keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk, a hígított oldatot kétszer vízzel és egyszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd betö-35 ményítjük. Nyers olajos termékként 352 mg N-trirae tilacetil-9-oxo-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13-transz-piOsztadiénamidot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel. 40 14. példa A 13. példa szerint előállitptt 352 mg nyers N-trimetil-acetil-9-oxo-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-il-45 oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot 4,0 ml 65 :35 ecetsav-víz keverékben oldunk, az oldatot nitrogénatmoszférában 40 ± 2C°-on négy és fél órán át keverjük, majd betöményítjük. Az így kapott olajat oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (Sili-50 cAR CC-4), eluálószerként benzol-etilacetát keverékét használva. A nagy Rf-értékű szennyezések eltávolítása után 45 mg olajos terméket eluálunk, ez az N-trimetilacetil-9-oxo-l la,15a-dihidroxi-5-cisz-13--transz-prosztadiénamid, az N-trimetilacetil-proszta-5 5 galndin-E2 -karboxamid. A termék IR spektruma (CHC13 ) a karbonilcsoportoktól származó erős abszorpciós sávokat mutatott 1680 és 1730 cm"'-nél és a transz-kettőskötéstől származó abszorpciót 965 cm"1 -nél. A termék NMR 60 spektruma (CDC13 ) a -C(CH 3 ) 3 csoporttól származó szingulettet mutatott 1,22 6-értéknél, az -OH csoporttól származó széles szingulettet 3,31 6-értéknél, a -CHO- csoporttól származó multiplettet 65 3,90-4,23 6-értéknél, a cisz-olefintől származó 9
