170487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acilezett prosztaglandin-karboxamid-származékok előállítására
13 170487 14 eltávolítjuk és a kapott olajat oszlopkromatográfiásan (Mallinckrodt CC—4) tisztítjuk, kloroformot, etilacetátot, majd metilénklorid-metanol 9 :1 keverékét használva eluálószerként. A kevésbé poláros szennyezések eltávolítása után 42 mg (89% kitermelés) 5 N - a ce til-9a, 11 a, 15a-trihidroxi-5 -cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk viszkózus, színtelen olaj alakjában. A termék NMR spektruma (CDC13) az olefin protonoktól származó multiplettet mutatott 10 5,65-5,22 5-értéknél (4H), a -CHO csoporttól származó multiplettet 4,31-3,80 5-értéknél (3H), az —OH és =NH csoportoktól származó széles szingulettet 3,20-2,73 ő-értéknél (4H), a -COCH3 csoporttól származó szingulettet 2,41 5-értéknél (3H) 15 és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,60-0,71 6-értéknél (23H). 3. példa 20 1,15 g (2,04 mmól) 1. példa szerint előállított N - a c e til-9a-hidroxi-11 a, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-5-cisz-l 3-transz-prosztadiénamidot 30 ml vegytiszta acetonban oldunk, az oldatot -10 C°-ra 25 lehűtjük és nitrogénatmoszférában 0,90 ml Jones-reagenst csepegtetünk az oldathoz. 30 perc elteltével a reakciót 0,90 ml izopropanol hozzáadásával leállítjuk. A keveréket hidegen 10 percig keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk. A szerves fázist kétszer vízzel és 30 egyszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és betöményítjük. Ekkor nyers olaj alakjában 1,12 g (97,5% kitermelés) N-acetil-9-oxo-l la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot ka- 35 punk. A termék IR spektruma (CHC13 ) a keton-karboniltól származó erős abszorpciót mutat 5,67 /i-nál, és az imid-karboniloktól származót 5,95 ju-nál. 5,0 g (8,89 mmól) 1. példa szerint előállított 40 terméket, 5,45 g (26,5 mmól) diciklohexilkarbodiimidet és 1,71 g (8,89 mmól) piridiniumtrifluofacetátot 75 ml benzolban oldva, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, négy órán át keverünk. Ezután az oldatot 150 ml etilacetáttal hígítjuk, a kivált 45 diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, az oldatot vízzel háromszor és telített nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és betöményítjük. A termék 6,56 g N-acetil-9-oxo-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13- 50 ' -transz-prosztadiénamid, amit olajos nyers alakban kapunk. 4. példa 55 1,12 g (0,20 mmól) 3. példa szerint előállított N-ace ti 1-9-oxo-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-l 3-transz-prosztadiénamidot ecetsav-víz 65 :35 keverékének 14,0 ml mennyiségében oldva, 60 nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, 18 órán át keverünk, majd a reakciókeveréket rotációs bepárlással betöményítjük. Az így kapott nyers olajat oszlopkromatográfiásan szilikagélen (Mallinckrodt CC—7) tisztítjuk, eluálószerként kloroform-etilacetát 65 keverékét használva. A kevésbé poláros szennyezések eltávolítása után 407 mg (51,8% kitermelés) N-acetil-9-oxo-11 a, 15a -dihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 86-86,5 C° (etilacetát-hexán keverékéből). A termék IR spektruma (CHC13 ) a ketonkarboniloktól származó erős abszorpciós sávot mutat 5,78/x-nál és az imid-karboniloktól származót 5,92 ju-nál. A termék NMR spektruma (CDC13) az olefin protonoktól származó 2 multiplettet mutat 5,26—5,72 6-értéknél, a —CHO csoporttól származó multiplettet 3,85-4,28 8-értéknél, a -COCH3 csoporttól származó szingulettet 2,35 6-értéknél, és a maradék protonoktól származó multipletteket 0,68-2,82 5-értéknél. 5. példa 2,03 g (4,00 mmól) [4-(propionilamino-karbonil)-butilj-trifenil-foszfóniumbromidot (éjszakán át vákuumban 110 C°-on szárítva) 5 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldathoz hozzáadjuk metilszulfinilmetid-nátrium 1,89 mólos dimetilszulfoxidos oldatának 8,97 ml-ét (17,0 mmól). A kapott vörös ilid-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 876 mg (2,00 mmól) ismert 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-20--[3a -(tetrahidropiran-2-iloxi)-1 -transz-okten-1 -il]-ciklopent-la-il/-acetaldehid-|3-félacetál 2,0 ml dimetilszulfoxiddal .készített oldatát. A reakcióelegyet 2,5 órán át nitrogénatmoszférában keverjük, majd jeges víz-éter kevert elegyére öntjük. A vizes fázist 10%-os sósavoldat hozzáadásával megsavanyítjuk (pH = kb. 3) és a megsavanyított vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat szárítjuk (vízmentes magnéziumszulfáton), majd betöményítjük és így nyers olaj-terméket kapunk. Az olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen (Baker 60—200 mesh) tisztítjuk, eluálószerként benzolt, kloroformot, majd etilacetátot használva. A kevésbé poláros szennyezések eltávolítása után színtelen, olajos termék alakjában 507 mg N-propion il-9á-hidroxi-11 a, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5--cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk (a kitermelés 43,6%). Az olajos termék NMR spektruma (CDC13) az olefin protonoktól származó multinlettet mutatott I 5,66-5,27 5-értéknél, az -O-CH-O-csoporttól származó széles szingulettek 4,70 5-értéknél, a -CHO és -CH2 -O-csoportoktól származó multipletteket 4,26-3,22 S-értéknél, az NH csoporttól származó O szeles szingulettet 9,10 6-értéknél, az -NHCCH2 csoporttól származó kvartettet 2,63 ő-értéknél, a CH3 -csoporttól származó triplettet 1,20 5-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,83-0,67 6-értéknél. 7
