170487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acilezett prosztaglandin-karboxamid-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 170487 íAi Bejelentés napja: 1973. VI. 06. (PI-384) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1972. VI. 07. (260 518) Közzététel napja: 1977.1. 28. Megjelent: 1978. II. 28. Nemzetközi osztályozás: C07C 177/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1973. VI. 06. (PI-384) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1972. VI. 07. (260 518) Közzététel napja: 1977.1. 28. Megjelent: 1978. II. 28. Nemzetközi osztályozás: C07C 177/00 Feltalálók: Schaaf Thomas Ken vegyész, Old Lyme, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok, Czuba Leonard Joseph vegyész, Canterburi, Kent, Nagy-Britannia, Hess Hans-Jürgen Ernst vegyész, Old Lyme, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Pfizer Inc., New York, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás N-acilezett prosztaglandin-karboxamid-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a természetben előforduló prosztaglandinok új analógjainak főképpen új N-szubsztituált-prosztaglandin-karboxiamidok előállítására. A prosztaglandinok 20 szénatomos telítetlen 5 zsírsavak, amelyek különféle fiziológiás hatásokkal rendelkeznek. így például az E és A sorba tartozó prosztaglandinok hatásos értágítók [Bergström és tsai: Acta Physiol. Scand., 64, 332-33. (1965) és Bergström és tsai: Life Sei. 6, 449-455. (1967)] és 10 intravénás beadásnál csökkentik az általános artériás vérnyomást (vérnyomáscsökkentés) [Weeks-King: Federation Proa, 23, 327. (1964), Bergström és tsai: 1965, az idézett műben, Carlson és tsai: Acta Med. Scand. 183,423-430. (1968), és Carlson és tsai: Acta 15 Physiol. Scand. 75, 161-169 (1969)]. A PGEj és PGE2 jól ismert fiziológiás hatása még a hörgők tágítása [Cuthbert: Brit. Med. J. 4, 723-726. (1969)]. A természetes prosztaglandinok egy másik fontos fiziológiai jelentősége a szaporodási ciklussal kap- 20 csolatos. A PGE2 mint ismeretes alkalmas a szülés megindítására [Karim és tsai: J. Obstet. Gynaec. Brit. Culth., 77, 200-210. (1970)], a terápiás abortusz megindítására [Bygdeman és tsai: Contraception, 4, 293. (1971)] és használható mint fogamzásgátló 25 [Karim: Contraception, 3, 173. (1971)]. Az E és F sorba tartozó prosztaglandinokra, amelyek emlősöknél a szülés megindítására képesek, szabadalmakat is engedélyeztek [754 158 számú belga szabadalom és 2 034 641 számú NSZK szabadalom] és szabadalmat 30 adtak továbbá a szapor odási ciklus szabályozására alkalmas PGFl5 -F 2 és -F 3 vegyületekre [69/6089 számú délafrikai szabadalom]. A PGEi egy másik fiziológiás aktivitása annak gátló hatása a gyomorsavkiválasztásra [Shaw and Ramwell: Worcester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, 55-64. oldal] és a trombociták aggregációjára [Emmons és tsai: Brit. Med. J., 2, 468-472. (1967)]. Ismeretes, hogy ezek a fiziológiás hatások in vivo a prosztaglandin beadását követően csupán rövid ideig állnak fenn. Bizonyítékok halmaza igazolja, hogy az aktivitás gyors csökkenésének az oka az, hogy a karbonsav-oldallánc ß-oxidacioja és a 15a-hidroxilcsoport oxidációja következtében a természetes prosztaglandinok az anyagcserével kapcsolatban gyors és hatékony módon dezaktiválódnak. [Anggard és tsai: Acta Physiol. Scand., 81, 396. (1971) és a cikkben közölt hivatkozások.] így természetesen kívánatosnak mutatkozott a prosztaglandinok olyan új analógjainak előállítása, amelyek fiziológiás aktivitása a természetes vegyületekével egyenértékű, de amelyeknél a hatás szelektivitása és a hatás időtartama növekszik. A hatás szelektivitásának fokozása azt jelenti, hogy az új vegyületeknél csökkennek a súlyos, főképpen a gyomor- és bélrendszerre gyakorolt mellékhatások, amelyeket a természetes prosztaglandinok rendszeres beadását követően gyakran megfigyelnek [Lancet, 536.(1971)]. 1 7ÍUS7
