170487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acilezett prosztaglandin-karboxamid-származékok előállítására
170487 3 4 A találmány szerint előállított új N-szubsztituált-prosztaglandin-karboxamidok — amelyekben a karbonsav-csoportot N-szubsztituált-karboxamidocsoport helyettesíti és amelyekben, ha szükséges, a 15j3-hidrogént 15|3-metil-csoport helyettesítheti^ egyedülálló módon megfelelnek az említett követelményeknek. Ez azt jelenti tehát, hogy a találmány szerint előállított vegyületek az eredeti prosztaglandinokkal összehasonlítva, sokkal szelektívebb hatásúak és számos esetben hatásuk hosszabb ideig tart. Kitűnő példa az új prosztaglandin-analógok terápiás fontosságára a szelektív hörgőtágító hatású N-acetil-prosztaglandin-E2 -karboxamid tartalmú aeroszol. A találmány szerint az I általános képletű N-acilezett-prosztaglandin-karboxamidokat és Ci s-epimerjeiket állítjuk elő. A karboxamid-csoport említett szubsztituense egy R csoport, amely R 2-7 szénatomos alkanoil- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilkarbonil-csoport, 1—4 szénatomos alkilszulfonilcsoport, 2-tiofén szulfonil-, benzol-szulfonil- vagy metil-csoporttal szubsztituált benzol-szulfonilcsoport, Rí hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 5 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített, W -CH2 -CH 2 - vagy cisz-CH=CH-csoport, Z -CH2 -CH 2 - vagy transz-CH=CH-csoport, és M oxocsoport, vaw csoport. "<OH \OH Kiváltképpen ki kell emelni a (VI), (VII), (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket, ahol R, R! és R2, valamint W, Z és M a fent megadott. A 'ilálmány szerint előállított vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R acetilcsoportot, RÍ hidrogénatomot, R2 n-pentil-csoportot, W cisz-kettőskötést és Z transz-kettőskötéstjelent, R propionilcsoportot, RÍ hidrogénatomot, R2 n-pentilcsoportot, W cisz-kettőskötést és Z transzáét tőskö test jelent, R ciklopropilkarbonilcsoportot, Rt hidrogénatomot, R2 n-pentilcsoportot, W cisz-kettőskötést és Z transz-kettőskötést jelent, R pivaloilcsoportot, Rí hidrogénatomot, R2 n-pentil-csoportot, W cisz-kettőskötést és Z transz-kettőskötést jelent, Rmetánszulfonilcsoportot, R, hidrogénatomot, R2 n-pentil-csoportot, W cisz-kettőskötést és Z transz-kettőskötést jelent, R acetilcsoportot, Rt hidrogénatomot, R 2 1,1-dimetilpent-1-il-csoportot, W cisz-kettőskötést és Z transz-kettőskötést jelent, R metánszulfonilcsoportot, Rí hidrogénatomot, R2 1,1-dimetilpent-l-il-csoportot, W cisz-kettőskötést és Z transz-kettőskötést jelent, R metánszulfonilcsoportot, Rí metilcsoportot, R2 n-pentil-csoportot, W cisz-kettőskötést és Z transz-kettőskötést jelent, R 2-tiofénszulfonil-csoportot, Rí hidrogénatomot, R2 n-pentilcsoportot, W cisz-kettőskötést és Z transz-kettőskötést jelent. A továbbiakban az egyszerűség kedvéért a találmány szerinti új prosztaglandin-analógokat prosztaglandin-karboxamidoknak vagyPGE-, PGF2 a- stb. -karboxamidoknak nevezzük, függetlenül attól, hogy 5 az R szubsztituensnek mi a jelentése, amíg a fenti definíciónak megfelel. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket - ahol R 2-7 szénatomos alkanoil- vagy 3-5 szénatomos 10 cikloalkilkarbonilcsoport, 1—4 szénatomos alkilszulfonil-, 2-tiofén-szulfonil-, benzol-szulfonilvagy metilcsoporttal szubsztituált benzol-szulfonilcsoport, Rí hidrogénatom vagy metilcsoport, 15 R2 5 szénatomos alkilcsoport, W -CH2 -CH 2 - vagy cisz-CH=CH-csoport, Z -CH2 —CH 2 vagy transz—CH=CH— csoport, és y H v >> 1 H M oxocsoport,/ vagy^ QU csoport, oly módon 20 '''/OH állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol R, Rí, R2, W, M és Z jelentése a fenti, és THP tetrahidropiranilcsoport - vizes ecetsavval kezelünk. 25 Részletesebben a találmány szerinti eljárás során egyrészt a (II) általános képletű vegyületeket állítjuk elő - ahol R, Rx, R 2 , W és Z a fent megadott, oly módon, hogy valamely (Ha) általános képletű vegyületet - ahol R, 30 Rí és R2 jelentése a fenti, W egyszeres vagy kettőskötés, ha Z egyszeres vagy kettőskötés, ha R4 tetrahidropiranilcsoport, vagy W egyszeres kötés ésZ kettőskötés, ha R4 hidrogénatom és THP jelentése tetrahidropiranil-csoport - vizes ecetsavval kezelünk. 35 A találmány szerinti eljárással a (III) általános képletű vegyületeket is előállíthatjuk - ahol R, Rí, R2, W és Z a fent megadott, oly módon, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol M 40 oxocsoport és R, R{ , R 2 , W és Z jelentése a fenti és THP tetrahidropiranilgyök — ecetsavval hidrolizálunk. A leírásban az „alkil" kifejezés alatt egyenes és elágazóláncú alkilcsoportok egyaránt értendők. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat 45 önmagában ismert módon, egy megfelelően védett 2-[(3,5-dihidroxi-2-hidroxi-alkil- vagy alkenil)-ciklopent-l-il]-acetaldehid-7-félacetál (X vagy XI képletű vegyület) és egy megfelelő Wittig-reagens reakciójával állítjuk elő. A Wittig-reagens előnyösen valamely, a 50 megfelelő oldalláncot tartalmazó trifenilfoszfóniumbromid. Ily módon olyan védett (V) általános képletű vegyületeket kapunk, melyek 9a-hidroxilcsoportot tartalmaznak. E vegyületekből oxidációval nyerhetők 55 a megfelelő 9-oxovegyületek. Az oxidációt például Jones-reagenssel végezhetjük. Az egyes megfelelő proszténsav- illetve prosztánsavamid-származékok szelektív redukcióval is előállíthatók a telítetlen védett származékokból. 60 Az egyes kiindulási anyagok előállítását a példákban külön részletesen ismertetjük. Számos in vivo és in vitro kísérlettel igazoltuk, hogy az N-szubsztituált-prosztaglandin-karboxamidok ugyanazokat a fiziológiás hatásokat mutatják, mint a 65 természetes prosztaglandinok. Ezek a kísérletek
