170464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített 7béta-(D-5-amino-5- karboxivaleramido)- 7-metoxi-cef-3- em-4- karbonsav-származékok előállítására

3 170464 4 helyettesítőjének meghatározásában szereplő más csoporttá való átalakítására alkalmasak. A gyakorlatban azonban a 3-karbamoiloxi-csoport ilyen átalakítása vagy kicserélése előtt gyakran szükséges lehet a 842A antibiotikum szabad aminocsoportjának átmeneti megvédése, az oly módon történik, hogy a 842A antibiotikumot vagy annak valamely sóját, például nátriumsóját valamely, az aminocsoport lekötésére alkalmas szerrel, például terc-butiloxiaziddal kezeljük. A 842A antibiotikum 3-metil-analogonjait - (I) általános képlet, R = H — célszerűen a 842A antibiotikumnak vagy valamely sójának a redukálása útján állíthatjuk elő, így pl. a megfelelő alkálifémvagy alkáliföldfémsó katalitikus hidrogénezése útján. Katalizátorként ebben az eljárásban például a periódusos rendszer (VIII) csoportjába tartozó fémek, mint palládium, platina vagy nikkel alkalmazhatók. A 842A antibiotikum további, R helyén más szubsztituenseket tartalmazó származékait oly módon állíthatjuk elő, hogy a 842A antibiotikum valamely 3-aciloximetil-analogonját, pl. valamely 3-(rövidszénláncú)-alkanoiloximetil-származékát, mint 7j3-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-3-(acetoximetil)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat a megfelelő tiokarbamiddal, aminnal vagy aziddal reagáltatunk. A kapott terméket a szokásos módszerekkel, pl. megfelelő oldószerekből, mint metanolból és/vagy vízből történő átkristályosítás vagy ioncserélő gyantán való frakcionálás útján tisztíthatjuk. A 842A antibiotikum 3-aciloximetil-analogonja mellett maga a 842A antibiotikum is alkalmazható kiindulóanyagként a tiokarbamiddal és alkálifém-azidokkal stb. való reakcióhoz. így például a 842A antibiotikumot tiokarbamiddal vagy tiazolokkal reagáltathatjuk és így a 842A antibiotikum megfelelő 3-tiourónium-metil-, 3-azidometil- illetve 3-tiazolilmerkaptometil-analogonjait kapjuk. Elvileg csupán elegyíteni kell a kiindulóanyagokat a reakció lefolytatása céljából, a gyakorlatban azonban rendszerint előnyös a reakció lefolyását melegítéssel, pl. 45—95 C°-on, elősegíteni, ilyen körülmények között a reakcióidő néhány perctől kb. 2,5 napig terjedhet. Előnyös kb. 75-80 C° vagy efölötti hőmérsékleten dolgozni, így pl. jó eredményeket kapunk, ha a reagáló anyagok elegyét kb. 8 percig 95 C° hőmérsékleten tartjuk. Egyes esetekben kívánatos lehet a 842A antibiotikum 5-amino-5-karboxivaleramido-oldalláncának szabad aminocsoportját megvédeni, pl. terc-butiloxikarbonil-aziddal vagy más hasonló védő csoportot tartalmazó vegyülettel való reagáltatás útján. Az így kapott 7(3 (D-5-N-terc-butoxikarbonilamino-5-karboxivaleramido)-3--(karb amoiloximetil)-7-metoxi-cef-3-em4-karbonsavat reagáltatjuk azután a megfelelő tiokarbamiddal, alkálifém-aziddal vagy tiazollal és így bevisszük a 842A antibiotikum gyűrűjének 3-helyzetébe a kívánt helyettesítő csoportot, nem kívánatos mellékreakciók bekövetkezésének veszélye nélkül. A kapott közbenső termékről azután a védőcsoportot valamely erre alkalmas szerrel, pl. trifluorecetsavval eltávolítjuk és így jutunk a kívánt végtermékhez. A 842A antibiotikum fenti módon kapott 3-azidometil-származékát redukció útján a megfelelő 3-aminometil-vegyületté alakíthatjuk át. A redukálás bármely erre alkalmas módszerrel, pl. kémiai 5 redukálószerekkel vagy megfelelő fém-katalizátor, pl. a periódusos rendszer VIII csoportjába tartozó fém jelenlétében lefolytatott hidrogénezéssel történhet. Katalizátorként pl. platina, palládium, nikkel vagy ezek kombinációi alkalmazhatók. 10 A 3-azidometil-származék kémiai redukálószerekkel való redukálása előnyösen úgy történhet, hogy a 3-azidometil-vegyület savas oldatához cinkport adunk. Az így kapott oldatot azután hidrogénszul-15 fiddal vagy valamely más, az oldott cinkvegyület csapadék alakjában történő eltávolítására alkalmas vegyülettel kezeljük. Az így kapott termék a 842A antibiotikum lényegileg tiszta 3-aminometil-származéka. 20 A találmány keretébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak az előállítása is. Ilyen sók szervetlen vagy szerves bázisokkal képezhetők, a sókép-25 zésre alkalmas bázisok példáiként a következők említhetők: alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok és -hidrogénkarbonátok, primer, szekunder és tercier aminők, mint monoalkilaminok, dialkilaminok, trialkilaminok, rövidszénláncú alka-30 nolaminok, dialkanolaminok, rövidszénláncú alkiléndiaminok, N,N-diaralkil-(rövidszénláncú)-alkiléndiaminok, aralkilaminok, aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanolok, N,N-di-(rövidszénláncú)-alkilamino-csoporttal helyettesített rövidszén-35 láncú alkanolok, amino-, poliamino- és guanidinocsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkánsavak, valamint nitrogéntartalmú heterociklusos aminők. Az ilyen bázisok körébe tartozó konkrét példák: nátriumhidroxid, nátriumkarbonát, nátriumhidro-40 génkarbonát, káliumkarbonát, káliumhidroxid, kalciumkarbonát és hasonlók, továbbá aminők, mint trietilamin, trimetilamin, piperidin, morfolin, kinin, lizin, protamin, arginin, prokain, etanolamin, morfin, benzilamin, etiléndiamin, N,N'-dibenzil-etilén-45 diamin, dietanolamin, piperazin, dimetilaminoetanol, 2-amino-2-metil-l-propanol, teofillin, N-metil-glukamin és hasonlók. 50 Az így előállított sók mono-sók, pl. mononátriumsó alakjában állíthatók elő, pl. oly módon, hogy egy mól-ekvivalens nátriumhidroxidot az (I) általános képletű termék egy ekvivalensével reagáltatjuk, előállíthatók továbbá vegyes kettős sók 55 alakjában is, amelyekhez úgy juthatunk, hogy a fenti módon kapott monosót valamely más bázis egy ekvivalensnyi mennyiségével reagáltatjuk. Előállíthatók az említett kettős sók oly módon is, hogy valamely kétvegyértékű kationt tartalmazó 60 bázist, pl. kalcium-hidroxidot az (I) általános képletű vegyület egyenértékű mennyiségével reagáltatunk. Előállíthatunk továbbá vegyes sókat és észtereket például oly módon, hogy az (I) általános képletű terméket egy mól nátriumhidroxiddal, 65 majd egy mól tejsavval reagáltatjuk. 2