170454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-oxazolok előállítására
5 170454 6 Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben az acilamino-csoport az oxazol-gyűrű 2-es helyzetéhez kapcsolódik, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű a-hidroxi-oxovegyületet vagy (VI) általános képletű a-aciloxi-oxovegyületet - ahol R3 és R 4 jelentése a fenti, és „acil" acil-csoportot jelent - egy (VII) általános képletű ciánamid-vegyülettel kondenzálunk - ahol R1 jelentése a fenti. E reakcióban az (V), illetve (VI) általános képletű vegyületek helyett egyéb olyan oxovegyületeket is felhasználhatunk, amelyek az acil-csoport helyén más alkalmas kilépő csoportot tartalmaznak. A kondenzációt oldószerben, például vizes dioxánban, savas katalizátor, vagy — előnyösen — bázikus katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. Savas katalizátorként előnyösen vizes sósavoldatot, míg bázikus katalizátorként előnyösen vizes nátriumhidroxid-oldatot használunk fel. A reakcióban (III) általános képletű 2-szubsztituált amino-oxazolok képződnek. A ciánamid és rövidszénláncú alkil-származékai, így a metil- és etil-ciánamid ismert vegyületek [J.Org. Chem. 38, 1325 (1973)], míg a (VII) általános képletű vegyületek körébe tartozó egyéb ciánamid-származékok újak. Az új ciánamid-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely R'NH2 általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fenti — brómciánnal reagáltatunk. Megjegyezzük, hogy a ciánamid-vegyületek általában nem elég stabilak, így azokat előállításuk után közvetlenül fel kell használnunk, vagy ecetsavval vagy brómciánnal kell stabilizálnunk. A (III) általános képletű vegyületeket protonmegkötőszer, például piridin vagy trietilamin jelen-, létében, közömbös oldószerben, így benzolban acilezhetjük R2COX általános képletű savhalogenidekkel, ahol R2 jelentése a fenti, és X klóratomot vagy brómatomot jelent. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (III) általános képletű vegyületeket (R:CO) 2 0 általános képletű savanhidridekkel - ahol -R2 jelentése a fenti — acilezzük közömbös oldószer jelenlétében. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az acilezést az említett két módszeren kívül még igen sok más módon is végrehajthatjuk. Az alkalmazható acilezési módszereket többek között a következő szakkönyvek ismertetik: A. J. Beckwith: ,,The Chemistry of Amides" (1971), Buehler és Pearson: „Survey of Organic Synthesis" (1970), Sandler és Karo: ,.Organic Functional Group Preparations" (1968) és Fieser és Fieser: „Reagents for Organic Synthesis" (1968). Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol R1 és R 2 együtt laktám-gyűrűt képez, valamely ArNH2 általános képletű aminooxazolt - ahol Ar jelentése a fenti — egy co-halogén-acilhalogeniddel acilezünk, majd a kapott w-halogén-acilamino-oxazolt erős protonmegkötőszer, például l,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5-én (DBN) jelenlétében ciklizáljuk. A (IV) általános képletű vegyületek alkilezése során például úgy járunk el, hogy a kiindulási amidvegyületet közömbös, vízmentes, poláros oldószerben, például dimetilformamidban oldjuk, a vevegyületet alkálifém-hidrid, előnyösen nátriumhidrid felhasználásával alkálifémsójává alakítjuk, majd a sót valamely R'X1 általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk - ahol R1 jelentése a fenti, és X 1 5 reakcióképes atomot vagy csoportot (például halogénatomot vagy alkilszulfát-csoportot) jelent. A sóképzéshez alkálifémhidrid helyett vízmentes alkálifém-karbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát közömbös oldószerrel, például metil-etil-10 -ketonnal vagy dimetilformamiddal készített oldatait is felhasználhatjuk. Az utóbbi esetben az alkilezést előnyösen a reakcióelegy melegítésével tesszük teljessé. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az alkilezést még számos más ismert módszer -15 rel is végrehajthatjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol az acilamino-csoport az oxazol-gyűrű 4-es helyzetéhez kapcsolódik, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy első lépésben az ArNH2 általános kép-20 létű vegyületeket acilezzük, majd az így kapott (IV) általános képletű vegyületeket alkilezzük, más esetekben ugyanis a reakció végrehajtása nehézségekbe ütközhet. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek 25 ismert anyagok, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő [Ind. Eng. Chem. 39, 55 (1949) és Org. Synth. Coll. Vol. II., 5. oldal]. A (VI) általános képletű vegyületeket egy új és előnyös módszer szerint úgy is előállíthatjuk, hogy egy 2-litio-2-30 -R3 -l,3-ditiánt egy R 4 CHO általános képletű aldehiddel reagáltatunk, majd a kapott terméket acilezzük, és végül a ditioacetál-csoportot higany(II)-ionok jelenlétében végrehajtott hidrolízissel lehasítjuk. Ezt az eljárást az (A) reakcióvázlaton mutat-35 juk be. A képletekben R3 , R 4 és acil jelentése a fenti. Amint már közöltük, a (III) és (IV) általános képletű kiindulási anyagok nagy.része új vegyület. Ezek az új vegyületek a (VIII) általános képlettel 40 jellemezhetők — ahol Ar jelentése a fenti és Q R1 vagy -COR 2 általános képletű csoportot jelent, amelyekben R1 és R 2 jelentése a fenti, azonban (a) ha Q -COR 2 általános képletű csoportot 45 jelent, és az -NHQ általános képletű csoport az oxazol-gyűrű 2-es helyzetéhez kapcsolódik, továbbá (i) az oxazol-gyűrűhöz a 4-es és 5-ös helyzet egyikében 1—4 szénatomos alkil-csoport, másikában pedig hidrogénatom kapcsolódik, vagy 50 (ii) az oxazol-gyűrűhöz a 4-es és 5-ös helyzetben 1—4 szénatomos alkil-csoportok kapcsolódnak, vagy (ifi) az oxazol-gyűrű helyettesítetlen, R2 csak 2-6 szénatomos alM-csoporttól eltérő cso-55 portot jelenthet, vagy (b) ha O -COR 2 altalános képletű csoportot jelent, és az —NHO általános képletű csoport az oxazol-gyűrű 2-es helyzetéhez kapcsolódik, R2 csak metil-, és fenil-csoporttól eltérő csoportot jelenthet, 60 vagy (c) ha Q R1 csoportot jelent, az oxazol-gyűrű két fennmaradó szabad helyzetéhez nem kapcsolódhat egyidőben két fenil-csoport, vagy (d) ha Q R1 csoportot jelent, az -NHR 1 cso-65 port a 2-es helyzetben kapcsolódik az oxazol-gyű-3
