170452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált benzoxazolszármazékok előállítására

15 170452 16 10. példa 12. példa a) 2-{2-benzil-5-benzoxazolil)-propionitril előállítása: 28,0 g fenil-acetil-kloridot részletekben, 20 perc alatt beadagolunk 29,0 g 2-(3-amino-4-hidroxi-fenil)-propionitril 200 ml vízmentes piridinnel készített és hűtés útján 0—3 C° hőmérsékleten kevert oldatába. A hozzáadás befejezése után az elegyet 1 óra hosszat 100 C° hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként olajszerű alakban kapjuk a 2-(3-fenilacetamido-5--hidroxi-fenil)-propionitrilt. A fenti módon kapott olajszerű terméket azután 30 percig forraljuk, ezalatt az olajszerű folyadék feletti gőztérben a hőmérséklet 200 C°-ig emelkedik. Utána lehűlni hagyjuk az anyagot, amikoris a maradék megszilárdul. Ezt a szilárd terméket metanolból át kristályosítjuk, az így kapott 2-(2--benzil-5-benzoxazolil)-propionitril vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat során tiszta terméknek mutatkozik. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületek egyenértékű mennyiségeinek felhasználásával az alább felsorolt és ugyancsak vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal azonosított vegyületeket is: b) 2-[2-(4-klór-benzil)-5-benzoxazolil]-propionitril, c) 2-[2-(4-klór-benzil)-5-benzoxazolil]-acetonitril, d) 2-[2-(4-klór-benzil)-6-benzoxazolil]-acetonitril, e) 2-[2-(4-klór-benzil)-6-benzoxazolil]-propionitril, f) 2-(2-benzil-6-benzoxazolil)-acetonitrü, g) 2-[2-(3,4-diklór-benzil)-5-benzoxazolil]-propionitril. h) 2-[2-(4-fluor-benzil)-5-benzoxazolil]-propionitril. 10 15 20 25 30 35 40 11. példa Az la. példában leírt módon dolgozunk, csupán azzal az eltéréssel, hogy az ott ciklizálószerként említett fenil-acetil-klorid helyett az alább felsorolt vegyületeket alkalmazzuk: a) fenil-ecetsav, b) fenil-ecetsavanhidrid, c) fenil-acetamid, d) benzil-hidrazon. a) 3,3 g 2-(3-amino-4-hidroxi-fenil)-propionitrilt 35 ml xilolban oldunk és ehhez az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten lassan hozzáadunk 3,1 g 4-klór-fenil-izocianátot. A hozzáadás befejezése után 250 mg p-toluolszulfonsavat adunk az elegyhez, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, miközben a képződő vizet Dean-Stark-készülékkel folyamatosan eltávolítjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárazra pároljuk. A kapott maradék átkristályosítás útján tiszta állapotban kapjuk a 2-[2-(4-klór-anilino)-5-benzoxazolil]-propionitrilt krémszínű szilárd termék alakjában, amelyet magmágneses rezonancia spektroszkópiával azonosítottunk. b) A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulási vegyület egyenértékű mennyiségének felhasználásával a 2-(2--anilino-5-benzoxazolil)-propionitrilt is. Az alább következő példákban a találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények összetételét és előállítási módját ismertetjük. A példákban „hatóanyag" megjelöléssel említett anyag akár 2-(2-benzil-5-benzoxazolil)-propionsav, akár bármely más (I) általános képletű hatóanyag lehet, amennyiben más, a 2-(2-benzil-5-benzoxazolil)-propionitriltől különböző hatóanyagot alkalmazunk, ennek mennyiségét a vegyület aktivitásától függően a példában megadottnál nagyobbra vagy kisebbre is választhatjuk. 13. példa Tablettázott gyógyszerkészítmény előállítása. Tablettánként 100 mg hatóanyagot tartalmazó készítményt az alábbi anyagok felhasználásával állítunk elő (a megadott mennyiségek egy tablettára vonatkoznak): 45 50 55 60 Minden esetben termékként 2-(2-benzil-5-benzoxazolil)-propionsav-etilésztert kapunk, a reakciótermék vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal történő azonosítás során egységes, tiszta vegyületnek bizonyult. hatóanyag burgonyakeményítő tejcukor etilcellulóz (20%-os technikai alkoholos oldat alakjában) alginsav magnézium-sztearát talkum Összesen: 100 mg 38 mg 25 mg 2 mg 7 mg 1 mg 2 mg 175 mg 65 A tablettázott készítmény előállítása céljából a megfelelő mennyiségű hatóanyag, burgonyakeményítő és tejcukor keverékét egy 44-es finomságú szitán átszitáljuk, majd az etilcellulóz-oldatot összekeverjük a kapott porkeverékkel és az így kapott masszát átnyomjuk egy 12-es finomságú szitán. Az így kapott szemcséket 50—60 C° hőmérsékleten megszárítjuk, majd egy 16-os finomságú szitán átszitáljuk a szemcséket. Az alginsav, magnézium-sztearát és talkum keverékét egy 60-as szitán, 8