170435. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinil-benzimidazolinon- származékok előállítására
3 170435 4 a) eljárás-változat: Az a) eljárás-változat értelmében valamely II általános képletű vegyületet - ahol Ar1, Ár 2 és X jelentése a megadott, X előnyös jelentése halogénatom, meziloxi vagy toziloxi-csoport — valamely III általános képletű piperidin-származékkal — ahol R1, R2 , R s és L jelentése a megadott - valamely megfelelő szerves oldószerben reagáltatunk, előnyösen visszafolyatás közben forralunk [lásd az a) reakció-vázlatot]. Ezt a reakciót célszerűen visszafolyatás közbeni forralással hajtjuk végre, valamely alkalmas oldószerben, például rövidszénláncú alkoholban, mint metanolban, etanolban, propanolban, n-butanolban, valamely aromás szénhidrogénben, mint benzolban, toluolban, xilolban, valamely ketonban, például 4-metil-2-pentanonban, valamely éterben, például dioxánban, dietiléterben, nitrobenzolban. A reakcióelegyhez célszerűen valamilyen bázisos anyagot adunk, például valamely alkálifém-karbonátot, vagy alkálifém-hidrogénkarbonátot, amely leköti a reakció közben felszabaduló savat. Kis mennyiségű (néhány kristálynyi) jodidot is adhatunk a reakcióelegyhez, például nátrium- vagy kálium-jodidot, a reakció meggyorsítása végett. A kapott I általános képletű végterméket azután ismert módon tisztítjuk. b) eljárás-változat: A b) eljárás-változattal Ic általános képletű vegyületeket állíthatunk elő - ahol Ar 1, Ar2, R 1 , R2 , R 3 és R 4 jelentése a megadott -, oly módon, hogy valamely la általános képletű vegyületet - ahol Ar1, Ar2, R 1 , R 2 és R 3 jelentése a megadott -valamely V általános képetű 2-propénsav-származékkal — aMl R4 jelentése a megadott - reagáltatunk, [lásd a b) reakció-vázlatot]. A II általános képletű közbenső vegyületek - ahol Ar 1, Ar2 és X jelentése a megadott -általában ismertek vagy ismert reakciók segítségével állíthatók elő. A III általános képletű közbenső vegyületek -ahol R1, R 2 , R 3 és L jelentése a megadottegy része ismert, vagy ismert eljárások segítségével állíthatók elő (lásd a 3 161 645 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást és a 417 702 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentést). Azokat a III általános képletű l,3-dihidro-l-(4--piperidinil)-2H-benzimidazol-2-on-származékokat - ahol R1 , R 2 , R 3 jelentése a megadott és L jelentése hidrogénatom (Illa általános képletű vegyületek) - a következőképpen állíthatjuk elő: Valamely VIII általános képletű 4-piperidon-származékot - ahol R3 jelentése a megadott és R 5 jelentése (rövidszénláncú)-alkoxi-csoport -, amelynek piperidin-nitrogénatomját védőcsoport védi, jelen esetben (rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoport, de lehetne benzil-csoport is, hidroxilaminnal reagáltatunk, a keletkező IX általános képletű oxim-származékot - ahol R3 és R 5 jelentése a megadott -katalitikus hidrogénezéssel, például Raney-nikkel - katalizátor jelenlétében redukáljuk, a kapott X általános képletű 4-amino-piperidin-származékot - ahol R3 és R 5 jelentése a megadott - valamely XI általános képletű o-nitro-halogénbenzol-származékkal - ahol R1 és R 2 jelentése a megadott és 5 Hal jelentése halogénatom- reagáltatunk valamely alkalmas oldószerben, például ciklohexanolban, valamely savmegkötőszer, például fém-karbonát vagy fém-hidrogénkarbonát jelenlétében. A reakciót kis mennyiségű jodiddal, előnyösen alkálifém- vagy alio káliföldfém-jodiddal gyorsíthatjuk. A keletkező XII általános képletű 4-anilino-piperidin-származék - ahol R1 , R 2 , R 3 és R 5 jelentése a megadott -nitro-csoportját előnyösen katalitikus hidrogénezéssel, például Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében re-15 dukáljuk, és az így kapott XIII általános képletű vegyületet - ahol R1, R 2 , R 3 és R s jelentése a megadott - egy karbonilcsoportot tartalmazó ciklizálószerrel, például karbamiddal, vagy kálium-izocianáttal, illetve foszgénnel hevítve gyűrűzárásnak 20 vetjük. A keletkező XIV általános képletű vegyületről -ahol R1, R 2 , R 3 és R 5 jelentése a megadott - ismert módon lehasítjuk a védőcsoportot, például katalitikus debenzilezéssel vagy alkáliás hidrolízissel (ez esetben az utóbbival), [lásd az e) 25 reakció-vázlatot]. A X általános képletű 4-amino-piperidin-származékot - ahol R3 és R s jelentése a megadott oly módon is előállíthatjuk, hogy a VIII általános képletű 4-piperidon-származékot - ahol R3 és R 5 30 jelentése a megadott - a XV képletű benzil-aminnal reagáltatjuk valamely alkalmas oldószerben, például (rövidszénláncú)-alkanolban, mint metanolban, valamely erős sav, például 4-metil-benzolszulfonsav jelenlétében, majd katalitikus hidrogénezést alkal-35 mázunk, például csontszenes palládium-katalizátor segítségével, [lásd az 0 reakció-vázlatot]. Azokat a III általános képletű közbenső vegyületeket - ahol R1, R 2 , R 3 jelentése a megadott és L jelentése hidrogénatomtól eltérő (L') (Illb álta-40 lános képletű vegyületek) - oly módon állíthatjuk elő, hogy a XIV általános képletű vegyületeket - ahol R1, R 2 , R 3 és R s jelentése a megadott -alkilezzük. Az így kapott XVI általános képletű vegyületről - ahol R1, R 2 , R 3 , R 5 és L' jelentése 45 a megadott - a már ismertetett módon hasítjuk le a védőcsoportot [lásd a g) reakció-vázlatot]. Nyilvánvaló, hogy a fenti reakcióknál a (rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-védőcsoport helyett alkalmazhatunk bármely más védőcsoportot is, például 50 benzil-csoportot, amikor is a végén e csoporttól debenzilezés útján szabadulhatunk meg. Azok a III általános képletű vegyületek - ahol R2, R 3 és L jelentése a megadott és R 1 jelentése trifluormetil-csoport - új és igen hasznos közbenső 55 vegyületek, amely tény csak növeli a találmány szerinti eljárásunk értékét és haladó voltát. Azok a VIII általános képletű 4-piperidon-származékok - ahol R5 jelentése a megadott és R 3 jelentése hidrogénatom (VIHa általános képletű ve-60 gyület) vagy metil-csoport a piperidin-gyűrű 3-as helyzetében (VlIIb általános képletű vegyület) -ismert vegyületek és ismert eljárások segítségével állíthatók elő. Azokat a VIII általános képletű 4-piperidon-szár-65 mazékokat - ahol Rs jelentése a megadott és R 3 2
