170435. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinil-benzimidazolinon- származékok előállítására
5 170435 6 jelentése metil-csoport a piperidin-gyűrű 2-es helyzetében a következőképpen állíthatjuk elő: Valamely XVII általános képletű 3-benzil-amino-vajsav-észtert - ahol R4 jelentése a megadott -valamely XVIII általános képletű 2-propénsav-ész- 5 térrel - ahol R4 jelentése a megadott - forralunk valamely alkalmas oldószerben, például (rövidszénláncú)-alkanolban, mint etanolban, visszafolyatás közben. A reakció befejeztével elpárologtatjuk az oldószert. Ily módon egy keverékhez jutunk, amely io a XIX általános képletű N-[2-(rövidszénláncú-alkoxikarbonil)-l-metil-etil]-N-benzil-0-alaninból és a XX általános képletű N-[2-(rövidszénláncú-alkoxikarbonil)-etil]-N-benzil-j3-alaninból áll. 15 Az elsőnek említett vegyületet oly módon különítjük el a másodiktól, hogy a kapott maradékot valamely klór-hangyasav-(rövidszénláncú)-alkil-észterfel kezeljük valamely alkalmas oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, mint diklór- 20 -metánban, triklór-metánban, széntetrakloridban, valamely alkalmas bázis, például valamely alkálifémvagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogénkarbonát jelenlétében. Ilyen körülmények között a XX általános kép- 25 létű vegyület - ahol R4 jelentése a megadott — benzil-csoportja helyébe egy (rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoport lép, és így jutunk a XXI általános képletű vegyülethez — ahol R4 jelentése a megadott -, míg a XIX általános képletű vegyület 30 - ahol R4 jelentése a megadott -, változatlan marad. Mivelhogy a XIX átalános képletű vegyület - ahol R4 jelentése a megadott —, bázikusabb a XXI általános képletű vegyületnél - ahol R4 jelentése a megadott -, az előző vegyületet híg savas extrakcióval, például híg 35 sósav-oldattal végzett extrakcióval el tudjuk választani az utóbbitól. Ezután alkáliás kezeléssel szabaddá tesszük a XIX általános képletű bázist — ahol R4 jelentése a megadott —, majd katalitikus hidrogénezés segítségével, csontszenes palládium- 4 0 -katalizátort alkalmazva, eltávolítjuk a XIX általános képletű vegyület - ahol R4 jelentése a megadott - benzilcsoportját, és az így kapott XXII általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése a megadott - a szokásos módon, azaz alkalmas oldó- 45 szerben, például triklór-metánban, valamely savmegkötőszer, például trietilamin jelenlétében átalakítjuk a XXIII általános képletű vegyületté - ahol R4 jelentése a megadott. 50 E vegyületet ezután valamely alkalmas erős bázissal, például nátrium-metiláttal kezeljük, előnyösen valamely aromás szénhidrogénben, például benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban, és az így kapott XXIV általános képletű vegyületet 55 - ahol R4 jelentése a megadott - savas közegben, például oxálsav vizes oldatában hevítjük, és így jutunk a VHIc általános képletű közbenső vegyülethez - ahol R4 jelentése a megadott - [lásd a h) reakció-vázlatot]. 60 Az új I általános képletű találmány szerinti vegyületek erős és hosszan tartó neuroleptikus hatásúak. Ezt a hatást a következőképpen határoztuk meg: fi5 Ismeretes, hogy minden hatásos neuroleptikum megszünteti a kutyákon apomorfinnal előidézett hányást. Ezt a módszert P.A.J. Janssen és C.J.E. Niemegeers írták le az Arzneimittel-forschungban (Drug Res.) 9, 765-767 (1959). Az I. táblázatban bemutatjuk néhány új "találmány szerinti vegyület neuroleptikus hatását. E vegyületeket orálisan adagoltuk egy legalább háromból álló vadász-tacskó-csoportnak, 0,04 mg/kg testsúly adagokban. A kísérleti állatoknak ezután különböző időközökben, azaz 4, 16, 24 óra múlva 0,31 mg/kg testsúly mennyiségű apomorfint adtunk, és ezt minden nap folytattuk mindaddig, míg mindegyik kezelt kutya elkezdett hányni. Az I. táblázat tartalmazza a vizsgált anyagok hatásának időtartamát, egyetlen orális 0,04 mg/kg-nyi adag esetén. A táblázat 1. vegyülete kontroli-vegyület, nevezetesen az l-/l-[4,4-bisz(4--fluor-fenil)-butil]-4-piperidinil/-l,3-dihidro-2Hbenz-" imidazol-2-on (pimozide), amelyet a 3 096 157 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismertet. A táblázat csak arra szolgál, hogy segítségével bemutassuk az új, 1 általános képletű, találmány szerinti vegyületek kiváló neuroleptikus hatását, és nem azt jelenti, hogy csupán ezek a vegyületek hatásosak. így a táblázat adatai semmiképpen sem korlátozó jellegűek. A táblázat adataiból egyértelműen kiderül, hogy a találmány szerinti vegyületek, azonos adagolás esetén sokkal hosszabb ideig hatásosak, mint az összehasonlításként megadott 1. vegyület, a pimozide. A nagyobb és hosszabban tartó neuroleptikus hatást, egész váratlanul, a benzimidazol-gyűrűn levő R1 és R 2 szubsztituens okozza. Nyilvánvaló annak az előnye, ha igen hosszantartó hatású neuroleptikumot sikerül előállítanunk, hiszen ez lehetővé teszi, hogy a betegeket kisebb mennyiségű gyógyszerrel kezelhessük. Ez a tény akkor igen jelentős, ha a kezelés hosszabb időt vesz igénybe. Az I általános képletből világosan látszik," hogy a találmány szerinti vegyületeknek egy vagy több aszimmetrikus szénatomjuk van, következésképpen különböző optikai izomerjük van. Nevezetesen, abban az esetben, ha R3 jelentése metil-csoport, úgy az a szénatom, melyhez ez a metil-csoport kapcsolódik és a piperidin-gyűrű 4-es helyzetű szénatomja\aszimmetrikusak . Ha Ar1 és Ar2 különböző aromás csoportokat képviselnek, úgy az a szénatom, melyhez ezek a szubsztituensek kapcsolódnak, szintén aszimmetrikus. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás-változatok illusztrálására szolgálnak és nem korlátozó jellegűek. A „rész" kifejezésen mindig súlyrészeket értünk, hacsak más jelölés nem szerepel. A III általános képletű közbenső vegyületek előállítása 3
