170430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glükóz-származékok előállítására

5 170430 6 felszívódási idő meghosszabbítása még kifejezettebb. A fenti célkitűzést az (I) általános képletű vegyületek előállításával oldjuk meg. A /3-piridil-karbinol, nikotinsav, Niceritrol és Ni- 5 cofuranose 1 mmól/kg dózisban (a piridil-csoportra vonatkoztatva) patkányon a plazma nikotinsav-koncentrációjának túlzott és rövid ideig tartó maximumához vezet. Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek a plazma 10 nikotinsav-koncentrációjának lényegesen mérsékeltebb időn át tartó emelkedését eredményezik. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek beadásakor a plazma szabad zsírsav-, koleszterin- és triglicerid-szintjének csökkenése több órával tovább 15 tart, mint a /3-piridil-karbinol, nikotinsav, Niceritrol vagy Nicofuranose beadásakor. így pl. a 3,4,6-tri- 0 - a cetil-2- dezoxi-2-nikotinamido-1 -0-nikotinoil-/3 JD-glükopiranóz (R helyén acetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület) beadagolásakor a 20 triglicerid-szint csökkenése legalább 6 órával tovább tart mint a (3-piridil-karbinol beadása esetén. A szabad zsírsavak, trigliceridek és koleszterin „reaktív- feleslegjelensége" (rebound -phenomenon) 25 az (I) általános képletű vegyületek esetében egyáltalán nem vagy csak sokkal kevésbé lép fel mint /3-piridil-karbinol, nikotinsav, Niceritrol vagy Nicofuranose beadásakor. A „reaktív felesleg jelenségben azt értjük, hogy a lipid-szintet csökkentő 30 gyógyszer beadása után a lipid-szint időlegesen csökken, majd a kiindulási érték fölé emelkedik. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa célszerűen kb. 10-100 mg/kg. 35 A fenti dózisokat azonban csupán tájékoztató jelleggel közöltük és az adott eset követelményeitől függően ennél kisebb vagy nagyobb dózisokat is alkalmazhatunk. 40 A plazma lipid-szintjének csökkentésére szolgáló gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet mint hatóanyagot nem-toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos, gyógyászatilag alkalmas, 45 szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverünk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén- 50 glikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formuláz- 55 hatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatilag hatásos más anyagokat tar- 60 talmazhatnak. Előnyösen kb. 100-1000 mg hatóanyagtartalmú tablettákat állíthatunk elő. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 65 1. példa 2 g 2-dezoxi-2-nikotinamido-l,3,4,6-tetra-0-acetil-j3,D-glükopiranózt 50 ml metilénkloridban oldunk és 2 ml acetilkloridot adunk hozzá. A kapott oldatba keverés közben 1 órán át sósavat vezetünk. Az oldatot 48 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd 100 ml jegesvizet adunk hozzá és 2n nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 ml acetonitrilben oldjuk, nikotinsav-trietilaminsó (0,65 g nikotinsav és 20 ml trietilamin reagáltatásával állítjuk elő) 20 ml acetonitrülel képezett oldatával elegyítjük és egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, 100 ml kloroformban felvesszük és 3 x 50 ml vízzel mossuk A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és etanolból kristályosítjuk. 0,550 g (24,2%) 3,4,6-tri-0-acetil-2--dezoxi-2-nikotinamido-l-0-niotinoil-/3,D-glükopiranózt kapunk. Op.: 172-173 C°. A kiindulási anyagként felhasznált tetraacetil-glükopiranózt a következőképpen állíthatjuk elő: 24 g 2-amino-2-dezoxi-l,3,4,6-tetra-0-acetil-/3,D-glükopiranóz-hidrokloridot 150 ml piridinben oldunk és 20 g nikotinsavklorid-hidrokloridnak 150 mi piridinnel képezett elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd szárazrapároljuk. A maradékot 500 ml kloroformban felvesszük és telített nátriumkarbonát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és ismét bepároliuk. Etanolos kristályosítás után 29,5 g 218—219 C -on olvadó anyagot kapunk. 2. példa 100 g N-nikotinoil-D-glükózamin és 300 ml acetilklorid reagáltatásával előállított 3,4,6-tri-O-acetil-2-dezoxi-2-nikotinamido-l-klór-/3,D-glükopiranóz oldatot 1,2 liter metilénkloriddal hígítunk és 1,2 liter jegesvízbe öntünk. Az elegyet keverés közben 2 n nátriumkarbonát-oldattal pH = 5—6 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradéko't 500 ml acetonitrilben oldjuk, 70 g nikotinsav és 150 ml trietilamin reagáltatásával képezett só oldatával elegyítjük és egy éjjelen át keverjük. Az oldatot bepároljuk, 1 liter kloroformban felvesszük a maradékot, majd 3 x 1,5 liter vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és ismét bepároljuk. A maradékot 1,5 liter etanolban oldjuk, 20 g aktív szénnel kezeljük, szűrjük és eredeti térfogatának egyharmadára bepároljuk. Az alkoholos oldatból való kristályosítás és kétszeri etanolos átkristályosítás után 48 g (26,5%) 3,4,6-tri-0-acetil-2-dezoxi-2-nikotinamido- l-0-nikotinoil-/3,D-glükopiranózt kapunk. Op.: 175-176 C°. 3. példa 10 g N-nikotinoil-D-glükózamin és 30 ml propionsavklorid szuszpenzióját 18 órán át szoba-3