170430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glükóz-származékok előállítására
3 170430 4 0 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Eljárásunk másik foganatosítási módja szerint X helyén alkanoiloxi- vagy aroilxikarboniloxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet nikotinsawal vagy valamely származékával (pl. halogenidjével) hozunk reakcióba. A reakciót célszerűen oldószer (pl. dimetilszulfoxid, acetonitril stb.) jelenlétében 50 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Eljárásunk további foganatosítási módja szerint X helyén szabad hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet valamely nikotinsav-származékkal (pl. nikotinsavhalogeniddel), nikotinsavaziddal vagy nikotinsavanhidriddel reagáltatunk. A reakciót célszerűen —10 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten, kondenzálószer (pl. piridin vagy trietilamin) jelenlétében hajthatjuk végre. A (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módon állíthatók elő. Az X helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet N-nikotinoil-D-glükózamin és a megfelelő RX általános képletű acilhalogenid (mely képletben X jelentése halogénatom és R a fenti jelentésű) reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót célszerűen szerves oldószer (pl. valamely éter, mint pl. dioxán, nitroalkánok pl. nitrometán, halogénezett szénhidrogének (pl. kloroform stb.) jelenlétében végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen 50-100 C°-on dolgozhatunk. Az X helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek [a (Ha) általános képletű vegyületek, ahol Hal halogénatomot jelent] ionizált formában, azaz a megfelelő (IIb) általános képletű oxazolinium-halogenidek alakjában is jelen lehetnek. Az egyensúlyt az A-sémán mutatjuk be. A (Ha) és (IIb) képletű vegyületek egymással egyensúlyban vannak és a (Ha), illetve (IIb) általános képletű vegyületek kívánt esetben izolálhatok. Az X helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő, X helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő. A hidrolízist kevés víz jelenlétében célszerűen szerves oldószer (pl. éterek, nitroalkánok, aromás szénhidrogének stb.) -30 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az X helyén aciloxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő 1,3,4,6--tetra-O-acil-D-glükózamin és nikotinsav vagy valamely származéka (pl. anhidrid, halogenid vagy aktivált észter pl. nitrofenilészter) reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót célszerűen kondenzálószer (pl. piridin) jelenlétében hajthatjuk végre. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és célszerűen 50-100 C°-on dolgozhatunk. Az X helyén kis szénatomszámú alkoxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket N-nikotinoil-D-glükózamin és a megfelelő kis szénatomszámú alkanol katalizált reakciójával, majd a kapott, az 1-helyzetben alkoxilezett vegyületnek a 3-, 4- és 6-helyzetben történő acilezésével állíthatjuk elő. Katalizátorként savakat (pl. sósavat vagy kénsa-5 vat), Lewis-savakat (pl. cinkkloridot), kationcserélő gyantákat stb. alkalmazhatunk. Az alkoxilezést 50 C° és a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre. 10 Az acilezést a megfelelő acilhalogenidekkel, anhidridekkel vagy azidokkal hajthatjuk végre. Acilhalogenidek vagy azidok alkalmazása esetén a reakciót tercier bázis (pl. -piridin, trimetilamin stb.) jelenlétében végezzük el. Anhidriddel történő aci-15 lezés esetén a reakciót a megfelelő sav alkálífémsójának jelenlétében és célszerűen fölös mennyiségű anhidridben hajthatjuk végre. A reakcióhőmérséklet mindkét esetben 0-100 C. ' Az X helyén ariloxi-csoportot tartalmazó (II) 20 általános képletű vegyületeket pl. a megfelelő N-nikotinoil-l,3,4,6-tetra-0-acil-glükózamin és a megfelelő fenol a fent említett savas katalizátorok jelenlétében végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. Az X helyén alkxi- (vagy ariloxi)-karboniloxi-25 -csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő, X helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület és a megfelelő halogénszénsavészter reakciójával állíthatjuk elő. 30 Az (I) általános képletű vegyületek a plazma lipid-szintjét csökkentő hatással rendelkeznek. E vegyületek előnyös tulajdonsága, hogy belőlük a nikotinsav lassan hasad le és ennek következtében a plazma nikotinsav-koncentrációja hosszú időn át 35 megnő. Ennek következtében a plazma lipid-szintje tartósan csökken. így pl. a 3,4,6-tri-0-acetil-2-dezo xi-2-nikotinamido-1-0-nikotinoil-j3,D-glükópiranóz vagy a 3,4,6-tri-0-propionil-2-dezoxi-2-nikotinamido-l-0-nikotinoil-j3,D-glükópiranóz egyszeri adagja pat-40 kanyon a plazma triglicerid-szintjét 13 órán át, illetve 7—13 órán keresztül csökkenti. A fenti vegyületek toxicitása (LD50 ) 6000 mg/kg feletti érték (5 orális adagolás után a 10. napon meghatározva).. A nikotinsav és 0-piridil-kaibonil [Merck Index 45 (1968) 730., illetve 890. oldal] a plazma lipid-szintjének csökkentésére a klinikai gyakorlatban évek óta bevált szer. Hátrányuk azonban, hogy a belekből gyorsan felszívódnak és következésképpen a plazma nikotinsav-szintje meredeken emelkedik. Ez 50 egyrészről gyakran nemkívánatos mellékjelenségekhez (bőrpirosodás és égések, különösen az arcon) másrészről - a gyors nikotinsav-metabolizmus következtében — a plazma-szint gyors lecsökkenéséhez és a hatás gyors megszűnéséhez vezethet. Többször 55 megkísérelték lyan nikotinsav-vegyületek előállítását, melyek a testben lassabban hasadnak fel és így a felszabaduló nikotinsav nem kötődik meg olyan gyorsan, hogy a fenti mellékhatások felléphetnének. 60 E vegyületek példáiként a Nicofuranose-t (tetranikotinoil-fruktóz) és Niceritrolt (pentaeritrit-tetranikotinát) említjük meg [Merck Index (1968) 729. oldal]. E vegyületek a felszívódási időt ténylegesen, meghosszabbítják. Mindenképpen szükség 65 van azonban olyan új vegyületekre, melyeknél a 2
