170429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus helyettesítőt tartalmazó ditiánszármazékok előállítására

23 170429 24 A korábbiakban kiindulási anyagként felhasznált 2-(3 -klór-propil)-2-fenil-m-ditián-l ,1,3,3-tetraoxidot a következőképpen állíthatjuk elő: 19,63 g 2-fenil-m-ditiánt 300 ml tetrahidrofuránban oldunk. Ezután argon-atmoszférában -70 C°-on lassan 43,5 ml hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet összesen 1,5 órán át -20C°-on keverjük. A kapott vörös oldatot 15,74 g 1,3-bróm-klór-propán és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához adjuk -70 C°-on. A kapott oldatot 1 órán át -20 C°-on és 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és az olajos maradékot éterben felvesszük. Az éteres fázist 1 n nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 2-(3-klór-propil)-2-fenil-m-ditiánt az előző bekezdésben foglaltak szerint m-klór-perbenzoesavval kloroformban 0-5 C°-on peroxidáljuk. A kapott 2-(3-klór-propil)-2-fenil-m-ditián-l,l,3,3--tetraoxid etilacetátos átkristályosítás után 182 C°-on olvad. 8. példa 3,76 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(2,3-epoxi-propil)-m-ditián-l,l,3,3-tetraoxid, 50 ml etanol, 30 ml kloroform és 1,95 g N-metil-homoveratrilamin elegyét 18 órán át argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot kovasavgélen 98 :2 arányú kloroform—etanol eleggyel kromatografáljuk. A kapott olajat acetonban oldjuk és ekvivalens mennyiségű vízmentes oxálsavval elegyítjük. A csapadékot szűrjük és metanol—aceton elegyből átkristáiyosítjuk. A kapott racém a-[(3,4-dimetoxi-feniletil)-metilamino]-metil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-m-ditián-2-etanol-l,l,3,3-tetraoxid-oxalát (1:1) 1 mól acetonnal kristályosodik, op.: 162—164 C°. Analízis: számított: C =51,73%, H = 6,30%, N = 1,95%, talált: C =51,68%, H =6,53%, N = 2,00%. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(3,4-<ümeto x i - f e n i l)-2-(2,3 -epoxi-propil)-m-ditián-1,1,3,3-tetraoxidot a következőképpen állíthatjuk elő: 9,6g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-m-ditián-l,l,3,3-tetraoxidot (a 2. példa szerint előállított termék) 35 ml dimetilformamidban oldunk és keverés közben argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 1,2 g nátriumhidriddel elegyítünk. A szuszpenziót 0,5 órán át 40 C°-on keverjük, majd lehűtjük és 2,8 g epiklórhidrinnel elegyítjük. A reakcióelegyet" 16 órán át 100C°-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, a szuszpenziót vízbe öntjük és az olajos anyagot kloroformmal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot kovasavgélen 98 : 2 arányú kloroform-etanol eleggyel kromatografáljuk. A kapott 2-(3,4-dimetoxi-feml)-2--(2,3-epoxi-propil)-m-ditián-l ,1,3,3-tetraoxid metilénklorid-etanol elegyből történő átkristályosítás után 175-176 C°-on olvad. 9. példa 3,65 g 2-(3-klór-propil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-m-ditián-l,3-dioxid, 7,8 g N-metil-homoveratrilamin és 10 20 ml dimetilszulfoxid elegyét argon-atmoszférában 16 órán át 50C°on melegítjük. Az oldatot 200 ml vízbe öntjük és erősen meglúgosítjuk. A fölös mennyiségű N-metil-homoveratrilamint éterrel extraháljuk. A lúgos oldatot metilénkloriddal extrahál-15 juk. A metilénkloridos extraktokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot acetonban felvesszük és dioxános sósavval a pH-t 2 körüli értékre állítjuk be. A kristályos maradékot aceton-acetonitril 20 elegyből átkristályosítjuk. A kapott N-(3,4-dimeto xi - f en iletil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-metil-m-ditián-2-propilamin-hidroklorid 148—149C°-on olvad (diasztereomer-ke verek). 25 A kiindulási anyagként felhasznált 2-(3-klór-propil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-m-ditián-l ,3-dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő: 76,9g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-m-ditiánt (az 30 1. példa szerint előállított vegyület) 900 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot -70C°-ra hűtjük és 128 g butil-lítium oldattal olyan ütemben elegyítjük, hogy a hőmérséklet -60 C° fölé ne emelkedjék. Az elegyet 2 órán át 35 -20C°-on tartjuk, mikoris csapadék válik ki. Az elegyet ismét -70C°-ra hűtjük, majd 47,3 g 1,3--bróm-klór-propánnak 750 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át —20C°-on és egy órán keresztül 40 szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, a maradékot éterben felvesszük és extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után 2-(3-klór-propil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-m-ditiánt kapunk. 45 55,25 g 2-(3-klór-propil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-m-ditiánt 500 ml jégecetben oldunk. Keverés közben 5 C°-on 2 óra alatt 34 g 30%-os hidrogénperoxidnak 400 ml jégecettel képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékle-50 ten állni hagyjuk, majd vákuumban 40C°-on bepároljuk. A kapott olajat 1,5 g kovasavgélen előbb 98 :2, majd 95 :5 arányú kloroform-etanol eleggyel kromatografáljuk. Acetonitriles átkristályosítás után 2-(3-klór-propil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-m-55 -ditián-l,3-dioxidot kapunk, op.: 163-164 C° (diasztereomer-keverék). 10. példa 60 A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(2,3-epoxi-propil)-m-ditián és N-metil-homoveratrilamin reakciója útján racém a-[(3,4-dimetoxi-feniletil)-metilamino]-metil-2-65 -(3,4-dimetoxi-fenil)-m-ditián-2-etanolt állítunk elő. 12