170416. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás garamin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI 170416 LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1975. IV. 11. (GO-1308) C07H 5/06 Közzététel napja: 1976. X. 28. •' :"' '•' •:•:"">% Megjelent: 1978.1.31. Feltalálók: dr. Bérdy János vegyész 25%, dr. Gadó István mikrobiológus 15%, dr. Hegyaljai Kiss Géza vegyész 1 5%, Kádár Istvánné vegyészmérnök 15%, Horváth Gyula vegyész 10%, dr. Méhesfalvi Csabáné kémia-fizika szakos tanár 10%. dr.Szél! Valéria vegyészmérnök 10%, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest jl Új eljárás garamin előállítására A találmány tárgya új eljárás garamin (O-3-dezox i - 4-C - m c t i 1 - 3-(N-metilamino)-j3-L-arabino-piranozil( 1 ^6)-2-de/oxi-D-sztreptamin előállítására. Ismeretes, hogy a gentamicin-típusú antibiotikumok közös építőköve a garamin, mely a genta- 5 micin A-t kivéve valamennyi eddig ismert gentamicin-típusú antibiotikumban jelen van. A garamin dezoxi-s/treptamin részének 6-os hidroxilcsoportjához ö-glükozidos kötéssel megfelelő aminocukor-s/ármazékot kapcsolva megkaphatok a legkülön- 10 felébb ismert és új gentamicin-típusú antibiotikumok. Így például a 2 349 974 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat több kémiai eljárást ismertet, melyek segítségével a garamint hatá- 15 sos új antibiotikumokká lehet alakítani. A garamin tehát az új nagyhatású gentamicin-típusú antibiotikumok szintézisének kulcsanyaga. A garamint eddig csupán a sziszomicin (66-40 antibiotikum. 1274 518 sz. nagy-britanniai szaba- 20 dal mi leírás) nevű gentamicin-típusú antibiotikumból állították elő kémiai lebontással [J. Antibiot. 25. 394 (1973). J. Org. Chem. 39, 1451 (1974)]. A sziszomicint először karbobenzoxikloriddal reagáltatják, így penta-N-karbobenzoxi-sziszomicint ál- 25 lítanak elő, amelyet híg savakkal hasítanak, és az így kapott tri-N-karbobenzoxi-garamint kromatográfiás tisztítás után 4—6 atmoszféra nyomáson palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezik. A kapott reakcióelegyből a garamint szilikagelen végzett 30 oszlopkromatográfiával, majd ioncserélő gyantás kromatográfiával (Amberlite IRA 401S) tisztítják. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása a garamin előállítására, mely kiküszöböli a szelektív kémiai lebontásnál alkalmazott kényes műveleteket (karbobenzoxilezés, nagynyomású hidrogéné/és) és közbeeső kromatográfiás tisztítási lépéseket Vizsgálataink során meglepő módon a/t találtuk, hogy az Actinomycetales rendbe tartozó egyes mikroorganizmusok, mint pl. a Micromonospora purpurea var. nigrescens MNG—122 törzs (168 778 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás) a különféle hatékony gentamicin-típusú antibiotikumok mellett jelentős mennyiségű garamint termel, melyet speciális módszerekkel a szokásos úton kapott tenyésztés után a tenyészetből tiszta állapotban elkülöníthetünk. Ez a felismerés azért meglepő. mert a garamin mint közvetlenül fermentációs úton előállítható termék mindeddig ismeretlen volt. A továbbiakban a garamin elkülönítésére és tisztítására olyan speciális módszereket dolgoztunk ki. melyek lehetővé teszik a garaminnak a hozzá kémiailag hasonló egyéb anyagcseretermékektől történő egyszerű és gazdaságos elválasztását. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott X—148 jelzésű Micromonospora purpurea var. nigrescens törzs részletes leírását a korábbi 166 778 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertettük. Ezt a törzset 1973. 170416