170406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin-2-szulfénsav-szililészterek előállítására
3 170406 4 21. kötetének 1779-1782. oldalán (1970) a penicillin-szulfoxid észt erek epimerizációját ismerteti, ha azokat szobahőmérsékleten több napon át szililezőszerrel reagáltatják. A 763 104 számú belga szabadalmi leírásban szerzők olyan eljárást ismertetnek, amelynek során vízmentes reakcióelegyben, szilícium- és hatogénatomot tartalmazó vegyület és legalább egy, a szulfoxid egy móljára vonatkoztatva legalább 5 mólnyi mennyiségű nitrogénatomot tartalmazó bázis jelenlétében a penicillin-szulfoxidot 160 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten reagáltatják. A találmány szerinti eljárást kivitelezhetjük bármely olyan szililezőszerrel, amellyel a magas hőmérsékletű reakcióelegyben a penicillin-szulfoxid hasadásakor keletkező szulfénsav intermedier szililezésére alkalmas. Az ilyen szililezőszerek legalább egy, (Ri)3 Si- általános képletű csoportot tartalmaznak, ahol R] az előzőekben megadott jelentésű, továbbá ez a csoport olyan helyzetben kapcsolódik a szililezőszer molekulájához, hogy az arról az adott reakciókörülmények között könnyen lehasadjon és így alkalmas legyen az azetidin-2-szulfénsav-szililészter felépítésére. Használhatjuk a szililezőszerek keverékét is. Előnyösen olyan szililezőszer-keveréket használunk, amely keveréket alkotó szililezőszerek mindegyike hasonló szililcsoportot védő csoportot tartalmaz. Szililezőszerként előnyösen a következő képletű vegyületeket használjuk: Rí 1. A III általános képletű vegyületet, ahol minden esetbe 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, R'"hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, ff" X egy -N J általános képletű csoport, ahol J hidrogénatom vagy egy (R, )3Si- általános képletű csoport, ahol R( az előzőekben megadott, és ahol R"' szintén a fentiekben megadott jelentésű, vagy ahol X egy W3C- általános képletű csoport, ahol W minden esetben hidrogénatom, trifluormetilvagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport. 2. A IV. általános képletű vegyület, ahol Rj és W az előzőekben megadott jelentésű. 3. A Z—Si(Ri)3 általános képletű vegyület, ahol R.i az előzőekben megadott jelentésű, és ahol Z halogénatom, 2—3 szénatomos alkeniloxi-, 1—3 szénatomos alkil-S03 -csoport, (R^Si—O- vagy (Ri)3 Si-S— általános képletű csoport, ahol R! az előzőekben megadott jelentésű, vagy egy -N-R6 általános képletű csoport, ahol R s hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és R6 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy (R^Si- általános képletű csoport, ahol R! az előzőekben megadott jelentésű, vagy ahol Rs és R6 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5 vagy 6 atomos heterociklusos gyűrűt alkot, ahol a már eleve adott nitrogénatomon kívül legalább 3 atom nitrogén-, kén- vagy oxigénatom. A fentiekben megadott előnyösen használható szililezőszerek közül a legelőnyösebbek azok, amelyekben R, fenilcsoport, vagy az .1-4 szénatomos alkilcsoportok közül metilcsoport. R! a legelőnyösebben metilcsoport. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint szililezőszerként például a következő vegyületeket használjuk: N.O-bisz- (trimetilszilil)-acetamid, N,0-bisz-{trietilszilil)-acetamid, N,0-bisz-(trifenilszilil)-acetamid, 5 N,0-bisz-(trimetilszilil)-trifluoracetamid, N,0-bisz(tripropilszilil)-trifluoracetamid, N,0-bisz-(trifenilszilil)-trifluoracetamid, N-trimetilszilil-acetamid, N-tributilszilil-acetamid, N-trifenilszilil-acetamid, N-metil-N-trimetilszilil-acetamid, N-etil-N-trietilszilil-acet-10 amid, N-metil-N-trifenilszilil-acetamid, N-trimetilszilil-N,N'-difenilkarbamid, N-trietilszilil-N,N'-difenilkarbamid, N-trifenilszilil-N,N'-difenilkarbamid, propénoxi-trimetilszilán, eténoxi-trietilszilán, propénoxitrifenilszilán, trimetilszilü-metánszulfonát, tripropil-15 szilil-etánszulfonát, trifenilszilil-propánszulfonát, trimetilklórszilán, trietilklórszilán, trifenilklórszilán, hexametildiszilazán, hexafenildiszilazán, N-trimetilszilil-t-butilamin, N-tripropilszilil-t-b utilamin, N-trifenilszilil-t-butilamin, N-trimetilszilil-dietilamin, N-trietil-20 szilil-dimetilamin, N-trifenilszilil-metilamin, N-trimetilszilil-imidazol, N-trietilszilil-imidazol, N-trifenilszilil-imidazol, hexametildisziloxán, hexapropildisziloxán, hexafenildisziloxán, hexametildiszililtián, hexaetildiszililtián, hexafenildiszililtián stb. 25 A penicillin-szulfoxid átalakítására a találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy a szulfoxidot a kiválasztott szililezőszerrrel 75 C° és 150 C° közötti hőmérsékletre hevítjük. Szulfoxidként előnyösen egy VII általános képletű vegyületet hasz-30 nálunk, ahol R2 , R 3 és R4 a fent megadott. A szulfoxid melegítését megfelelő nem reakcióképes, gyakorlatilag vízmentes oldószerben végezzük. Oldószerként bármely olyan oldószert használhatunk, amely nem reagál a penicillin-szulfoxiddal és a szilile-35 zőszerrel, és amelynek forráspontja elég magas ahhoz, hogy elérjük a szükséges reakcióhőmérsékletet. Oldószerként előnyösen benzolt, toluolt, acetonitrilt, dioxánt, dimetilformamidot, dimetilacetamidot stb. használunk. Használhatunk oldószerelegyeket is. 40 A penicillin-szulfoxidot tartalmazó reakcióelegyet a szililezőszer jelenlétében és átalakuláshoz szükséges időn át a fent megadott hőmérsékleten tartjuk. A reakcióidő a használt vegyületektől függően igen rövid és hosszabb is lehet. Általában úgy járunk el, 45 hogy a reakcióelegyet 0,5 óra és 24 óra közötti időn át melegítjük. A hőhatás révén a szulfoxid származék kénatomja és a kettes helyzetű szénatomja közötti kötés hasad. A kötés hasadása révén egy szulfénsav típusú intermedier keletkezik, amely viszont már 50 reagál a szililezőszerrel. A szililezőszer és az intermedier reakciója révén az I általános képleten bemutatott állandó szililészter keletkezik. Mivel egy szulfénsav-csoporttal egy szililcsoport 55 reagál, a penicillin-szulfoxidot és a szililezőszert általában ekvimoláris mennyiségben használjuk. Bizonyos szililezőszerek olyan szerkezetűek, hogy molekulánként két vagy több szililcsoportot képesek leadni. Ezekből természetesen az ekvimoláris mennyiségnél 60 kevesebbet kell használnunk. A találmány szerinti eljárás során általában 1,1—4-szeres ekvimoláris mennyiségű szililezőszert kell használnunk. Ebből kitűnik, ahogy ezt a későbbiekben részletesen ismertetjük, hogy bizonyos penicillin-szulfoxid kiindulási 65 vegyületek több helyen szilileződnek. Ilyen esetekben
