170406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin-2-szulfénsav-szililészterek előállítására
5 170406 6 arányosan többszörös ekvivalens mennyiségű szililezőszert kell használnunk. Az I általános képletű szililészterek előállítására a fentiekben ismertetett szililezőszerek bármelyikét használhatjuk. A reakció során kerülnünk kell azt, hogy a reakcióelegy pH-ja erősen lúgo; tartományban legyen, mert ebben az esetben a (3-laktám gyűrű felnyílik. Különös óvatossággal járunk el ezért abban az esetben, ha szililezőszerként szilazánt használunk. Mivel a szilazán reakciójakor melléktermékként ammónia keletkezik, ezt azonnal semlegesítenünk kell. Ezt úgy érjük el, hogy a reakcióelegyet kis mennyiségű savyal egészítjük ki, ez a keletkezése pillanatában reagál az ammóniával. Hasonló eredményt érünk el, ha szililezést szilazán és halogénszilán elegy ével végezzük. Ez esetben a halogénszilánszármazékból a szililészter-keletkezés melléktermékeként hidrogénhalogenid fejlődik, ez viszont a szilazán reakciójakor keletkező ammóniával reagál. Ha szililezőszerként egy halogénszilánt használunk, szintén óvatosan kell eljárnunk. Mivel a reakció során hidrogénhalogenid keletkezik, a reakcióelegy pH-ja savas irányban tolódik el, amikor azonnal gyűrűzáródási reakció következik be. E lehetőség elkerülésére célszerűen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet megfelelő mennyiségű szilazánnal egészítjük ki, amikor az ebből keletkező ammónia semlegesíti a hidrogénhalogenidet. Ahogy azt az előzőekben kifejtettük, a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint kiindulási anyagként az V képletű 6-aminopenicillánsav(6—APA) szulfoxidszármazékát használjuk. Ebbenaz esetben a szililezési reakció a molekula három helyén következik be. A hő hatására bekövetkező hasadás eredményeként a találmány szerinti eljárással előállított állandó szililszármazék a VI általános képletben bemutatott vegyület, ahol Rj az előzőekben megadott jelentésű. A találmány szerint elvégzett reakció eredményeként tehát a 6-APA-ból olyan szililészterszármazékot kapunk, amelyben mind az amino-, mind a karboxilcsoport megfelelően védve van. Kiindulási vegyületként használhatunk olyan penicillin-szulfoxidot is, amely a 6-os szénatomon szabad aminocsoportot, vagy a 3-as szénatomon szabad karboxilcsoportot tartalmaz. Ebben az esetben annyi szililezőszert adunk a reakcióelegybe, hogy egy szulfoxid molekulára legkevesebb két szililcsoport jusson. Ha a VII általános képletű szulfoxid kiindulási vegyületben R3 hidrogénatom, úgy R 4 hidrogénatom, vagy e gy szililvédőcsoport, például trimetilszilil- vagy trietilszililcsoport stb. Abban az esetben ha R3 és R 4 is hidrogénatom, a keletkező szililészter intermedierben az egyik hidrogénatom helyébe szililcsoport léphet. Ha a szulfoxid kiindulási vegyületben R4 szililcsoport, úgy ez változatlanul jelen van a szililészter intermedierben is. A VII általános képletű szulfoxidszármazék kiindulási anyagban R2 lehet hidrogénatom vagy szililcsoport is, például trimetilszilil-, trietilszilil- vagy trifenilszililcsoport stb. Ha ilyen csoportot tartalmazó vegyületeket használunk kiindulási anyagként, úgy olyan szililészter keletkezik, amely karboxilcsoportja szililcsoporttal van védve. Abban az esetben, ha a szulfoxid kiindulási vegyületben R2 hidrogénatom, úgy olyan szililészter intermedier keletkezik, amelynek karboxilcsoportja a használt szililezőszert»ől származó szililcsoporttal van védve. Abban az esetben, ha a VII általános képletű szulfoxidszármazékban R2 egy szi-5 lilcsoport (védőcsoport), ez a csoport megvan a keletkező szililészter intermedierben is. A gyűrűzárási reakció során, amikor a szililészter intermediert savval reagáltatjuk, a karboxilcsoportot"" védő szililcsoport lehasítható, amikor a szabad cefalosporánsavat kap-10 juk. Abban az esetben, ha az R2 , R 3 vagy R 4 olyan szubsztituenst jelent a penicillin-szulfoxid kiindulási vegyületben, amely reagálóképes funkcionális csoportot tartalmaz, akkor ez a reakció közben szilileződik. 15 Amikor a szililészter intermediert a dezacetoxi-cefalosporin előállítására gyűrűzárás céljából reagáltatjuk, ezek a szililcsoportok lehasadnak a molekuláról, és olyan cefalosporinszármazékot kapunk, amelyben R2 , R 3 és R 4 a penicillin-szulfoxidban jelenlevő 20 szubsztituenseket jelenti. Ilyen eset például az, amikor R3 hidrogénatom és R 4 a-aminofenü-acetil-csoport. Ilyenkor az a-amino-csoport a szililészter intermedier keletkezése folyamán szilileződik. A következő reakciólépésben végzett gyűrűzáráskor ez a szilil-25 csoport lehasad, és olyan cefalosporint kapunk, amelnyek 7-es helyzetű nitrogénatomjához a-aminofenilacetiLcsoport kapcsolódik. A fentiek szerint a penicillin-szulfoxid kiindulási vegyületben és a szililészter intermedierben R2 és R 4 általában azonos 30 jelentésű, kivéve azokat az eseteket, amikor a penicillin-szulfoxid szubsztituensként szililezhető csoportokat tartalmaz. Ilyen esetekben R2 és R 4 jelentése a szililészter intermedierben a szililezó'dés miatt megváltozik. 35 Az irodalomban szószerint ezerszámra említenek olyan penicillinszármazékokat, amelyek a találmány szerinti eljárással a kívánt I általános képletű szililészterré alakíthatók. A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként használt bármely penicillin-40 szulfoxid-származék ismert eljárásokkal állítható elő. A G penicillin például, vagy a V penicillin (benzil- és fenoximetilpenicillin) megfelelő szulfoxid származékává alakítható és kiindulási vegyületként felhasznál-; ható a találmányban ismertetett eljárásban. Mind a G, 45 mind a V penicillin előállítható természetes vagy bioszintetikus úton, és mindkettőből előállíthatjuk a 6-APA-t. A 6—APA oxidálható, és a terméket a jelen találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként hasz^nálhatjuk. A 6-APA-t a 6-os helyzetű atomon aciléz-50 hetjük és/vagy a 3-helyzetű atomon észterezhetjük is. Ezeket a reakciókat ismert eljárásokkal végezzük, ugyancsak ismert ezen vegyületek bázikus penicillihszármazékokká alakítása, majd ezek oxidációs úton való átalakítása a találmány szerinti eljárás során 55 kiindulási vegyületekként használt penicillin-szulfoxid-származékokká. A találmány szerinti eljárással többek között a következő szililésztereket állíthatjuk elő: 60 3-ftálimido-4-oxo-l-(r-metoxikarbonil-2'-metil-2'propenü)-azetidin-2-szulfénsav-trirnetilszilüészter; 3-ftálimido-4-oxo-l -( r-trimetilszililoxikarbonil: 2 'metil-2--propehil)-azetidin-2-szulfénsav-trimetilsziUlészter; 65 3-fenoxiacetamido-4-oxo-l-(r-p-nitrobenziloxi-3
