170405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil- penam-3- karbonsav- illetve 3-metil-3- cefem- 4-karbonsav- származékok előállítására
170405 19 20 IR spektrum (CHC1 3): 1790 cirT' NMR Spektrum (aceton d6): 304 (s, 1H, C6) 209 (s, 3H, 7-metoxi) A benzhidrilésztert az észternek 50 : 50% arányú trifluorecetsav és 98%-os hangyasav elegyével való 5 reakciójával hasítjuk, hogy egy 7-acetamMo-7-metoxicefalosporánsavat kapjunk: NMR spektrum (acetonban d6): 306 (s, 1H,C 6 ) 209 (s, 3H, 7-metoxi) 10 3. példa Az 1. példában leírt módszer szerinti eljárással, a benzhidril-3-metoximetil-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karboxilátot -80 °C hőmérsékleten metillítiummal reagáltatjuk, metanol és terc-butil-hipoklorit 15 jelenlétében, hogy ily módon benzhidril-3-metoximet il- 7 - m et o x i-7-[-2-(2- tienil)-acetamido ]-3-cefem-4-karboxilátot kapjunk. IR spektrum (KBr-ben): 1780 cm"1 NMR spektrum (CDCl3-ban): 303 (s, 1H, C 6 ) 20 200-210 (m, 3H, 7-metoxil) A fenti észtert, savas körülmények között, a következő módon hidrolizáljuk. Kb. -10 °C hőmérsékleten egy 50 ml-es gömblombik alján levő 150 mg észterhez 25 2,5 ml 1 : 1 arányú trifluorecetsav: hangyasav elegyét adjuk. A reakciókeverékhez 30 ml diklórmetánt adunk keverés közben. A reakciókeveréket ezután bepároljuk, hogy az oldószert eltávolítsuk, és a maradékot etilacetátban feloldjuk. Az antibiotikus savat az 30 etilacetátból telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal extrakcióval kivonjuk. A hidrogénkarbonátos extraktumot sósav hozzáadásával pH 2,5-re savanyítjuk, és a megsavanyított oldatot ezután etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot szárítjuk és 35 vákuumban való bepárlás után 60 mg 3-metoximetil-7-metoxi-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-4-karbonsavat kapunk. NMR (CDC1 3): 304 (s, IH, C 6 ) 200-210 (m, 3H, 7:metoxil) 40 4. példa 25 ml 0 °C-os vízmentes tetrahidrofuránhoz 3 ml 1,58 mólos metillítiumot és 6 ml száraz etanolt adunk. Az oldatot 5 percig keverjük, majd hozzávető- 45 legesen -80 °C-ra hűtjük le, száraz jég-aceton fürdő segítségével. A hideg oldathoz 8 ml száraz tetrahidrofuránban levő 582 mg p-nitrobenzil-3-metil- 7-(2-tercbutiloxikarboxamido-2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karboxilát oldatát adjuk és a reakciókeveréket a hoz- 50 záadás után 2 percig keverjük. A reakciókeverékhez ezután 0,143 ml terc-butil-hipokloritot adunk és a reakciókeveréket a hipoklorit hozzáadása után még 10 percig keverjük. A reakciókeveréket ezután 6 ml 98%-os hangyasav hozzáadásával elkeverjük. A kevert 55 reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot diklórmetánban feloldjuk. Az oldatot egymást követően telített nátriumklorid oldattal, híg vizes nátriumtioszulfát oldattal, telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, és végül telített nátriumklorid oldattal 60 mossuk. A mosott oldatot ezután vákuumban szárazra pároljuk és így p-nitrobenzil-7-metoxi-3-metil-7-(terc-butiloxikarboxamido -2-fenilacetamido)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. IR spektrum (KBr-ban mérve: 1785 cm~' 65 NMR spektrum (CDC1 3) 212 (s, 3H, 7-metoxil) 304(s,IH,C6 ) A fenti módonielőállított 350 mg aminocsoporton védett észter 1 :1 arányú metanol: tetrahidrofurán elegyben levő oldatához 350 mg 5%-os palládium/szén katalizátort adunk, melyet előredukáltunk. A szuszpenziót hidrogénatmoszférában 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott maradékot etilacetátban feloldjuk és az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. A hidrogénkarbonátos oldatot sósavval pH 2,5-re savanyítjuk és a savanyított oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és ezután szárazra bepároljuk, így 210 mg 3-metil-7-metoxi-7-(2-terc-butüoxi-karbamido-2-fenilacetamido)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Az így kapott savat 2 ml trifluorecetsavban oldjuk és az oldatot 5 percig keverjük. A hideg savas oldatot ezután cseppenként dietiléterhez adva a 3-metil-7-metoxi-7-(2-amino-2-fenilacetamido)-3-cefem4-karbonsav trifluorecetsavas sója kicsapódik. NMR 6100 meg., D 20-ban: 394 (s, 3H, 7-metoxil) 561(s,IH,C6 ) 5. példa A 4. példában leírt eljárás szerint 479 mg 2,2,2-triklóretil-3-metil-7-fenoxiacetamido-3-cefem-4-karboxilátot tetrahidrofuránban levő metanollal, metillitiummal és terc-butil-hipoklorittal reagáltatunk -80 °C-on így 2,2,2-triklóretil-3-metil-7-metoxi-7-fenoxiacetamido-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. IR spektrum (kloroformban mérve: 1780 cm 1 NMR(CDCl3 -ban mérve) 214 (s, 3H, 7-metoxil) A fenti módon előállított triklóretilésztert a következő módon hidrolizáljuk. 200 mg észter 1 ml dimetilformamidban levő hideg 0 °C-os oldatához 0,3 ml 98%-os hangyasavat és 220 mg (9 ekvivalens) cinkport adunk, és a keveréket másfél órán át keverjük. A cinket leszűrjük, vízzel és etilacetáttal mossuk. A szűrlet vizes fázisát 5%-os sósav hozzáadásával pH 2,5-re savanyítjuk. Az etilacetátos fázist és a megsavanyított vizes fázist erélyesen összerázzuk és elválasztjuk. Az etilacetátos fázist ezután vizes nátriumhidrogénkarbonáttal mossuk és a' hidrogénkarbonátos oldatot sósav hozzáadásával pH 2,5-re savanyítjuk. A megsavanyított oldatot etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk és így 70 mg 3-metil-7-metoxi-7-fenoxiacetamido-3-cefem -4-karbonsavat kapunk. NMR (CDCl 3-ban mérve): 213 (s, 3H, 7-metoxil) 305(s,IH,C6 ) 6. példa 200 ml 0—5 °C-os száraz tetrahidrofuránhoz keverés közben 20 ml 1,58 mólos metillítiumot adunk. Ehhez az oldathoz óvatosan, keverés közben 40 ml száraz metanolt adunk. Az oldatot ezután keverés közben szárazjég-aceton fürdő segítségével -80 °C-ra lehűtjük. A hideg oldathoz cseppenkénti adagolással nitrogénáramban 80 ml száraz tetrahidrofuránban levő 4,69 g p-nitrobenzil-6-fenilacetamido-penicillanát oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 percig keverjük hidegen és ezután 1,43 ml (1,2 ekvivalens) terc-b util-hipokloritot adunk hozzá keverés közben. A reakció-10
