170405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil- penam-3- karbonsav- illetve 3-metil-3- cefem- 4-karbonsav- származékok előállítására
170405 21 22 elegyet még további 25 percig keverjük és ezután 40 ml 98%-os hangyasawal elegyítjük. A reakciókeveréket ezután vákuumban 50 ml térfogatra pároljuk le. A folyékony koncentrátumot telített nátriumklorid oldatba öntjük, melyet diklórme- 5 tanra rétegezünk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist diklórmetánnal mossuk. Mindkét diklórmetán fázist egyesítjük és telített nátriumklorid oldattal, telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és végül ismét telített nátriumklorid oldattal mossuk. A reak- 10 cióterméket tartalmazó mosott szerves fázist ezután nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk így 5,1 g nyers reakcíótermék-keveréket kapunk. Az 5,1 g nyers reakciótermék-kevéreket 100 ml benzolban feloldjuk és az oldatot 300 g 15%-os vizet 15 tartalmazó szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot eleinte 10% benzolt tartalmazó etilacetáttal eluáljuk. A benzol koncentráció fokozatosan 20%-ra növekszik. 60 db 175 ml-es frakciót gyűjtünk össze. A 34-35. és 47-50. frakciókat össze- 20 gyűjtjük szárazra pároljuk és így 2,83gp-nitrobenzil-6-metoxi-6-fenilacetamido-penicillanátot kapunk. IR (kloroformban mérve: 1778 cm-') NMR (CDC13-ban mérve: 84 (s, 6H, 2,2-dimetil) 267 (s,lH,C3 ) 25 333 (s, 1H,C6 ) 396 (s, 1H, amid proton) 219 (s, 2H, amid metilén) 438 (s, 5H, fenü protonok] 316 (s, 2H, észter metilén) 30 468 (q, 4H, nitrofenil protonok) 204 (s, 3H, 6-metoxil) A fenti észter 15 ml 1 : 1 arányú tetrahidrofurán : metanol elegyében levő 200 mg-ját 1 :1 arányú tetra- 35 hidrofurán: metanol elegyben levő 200 mg 5%-os palládium/szén szusz penziójához adjuk és 1 órán át előhidrogénezzük. Az oldatot hidrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepárolva szi- 40 lárd maradékot kapunk. A maradékot etilacetátban feloldjuk és az oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A hidrogénkarbonátos extraktumot elválasztjuk híg sósavval pH 2-re savanyítjuk. A megsavanyított oldatot ezután etilacetáttal 45 extraháljuk és az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárított extraktumot ezután szárazra pároljuk és így 130 mg 6-metOxi-6-fenilacetamido-penicillánsavat kapunk. NMR (CDCI3-ban mérve): 85 (d, 6H, 2,2-dimetil) 50 261 (s, 1H,C3 ) 332 (s,lH,C5 ) 615 (s, 1H, amid proton) 7. példa Az előző példákban leírt alkoxilezési eljárás sze- 55 rint, 584 mg p-nitrobenzil-6-(2-terc-butiloxikarbamido-2-fenilacetamido)-penicillanátot metillítiummal, . metanollal és terc-butil-hipoklorittal reagáltatunk vízmentes tetrahidrofuránban —80 °C-on, és így az előző példákban alkalmazott feldolgozást követően 512 mg 60 p-nitrobenzil-6-metoxi-6-(2-terc-butiloxikarbamido-2-fenilacetamido)-penicillanátot kapunk. NMR-spektrum (CDCl3 -ban mérve: 211 (s, 3H, 6-metoxi) 337 (s, 1H,CS ) 65 A fent leírt módon kapott metoxilezett észter 205 mg-jának 15 ml 1 : 1 arányú tetrahidrofurán és metanol elegyében levő oldatához 1 : 1 arányú tetrahidrofurán/metanol elegyében levő 5% palládium/szén katalizátor szuszpenzióját adjuk, melyet előzőleg hidrogénezünk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 3 órán át hidrogénnel reagáltatjuk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Á kapott szilárd maradékot etilacetátban feloldjuk és a savas reakciőterméket telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal ebből kiextraháljuk. A hidrogénkarbonátos extraktumot sósavval pH 2,5-re savanyítjuk és a savas reakcióterméket az etilacetátban visszaextraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot szárítjuk, majd vákuumban pároljuk és így 130 mg 6-metoxi-6-(2-terc-butiloxikarbamido-2- fenil-acetamido)-penicilíánsavat kapunk. A fent előállított aminocsoporton védett penicillánsav 110 mg-jának 25 ml acetonitrilben levő oldatához 5 ml acetonitrilben levő 50 mg p-toluolszulfonsav oldatát adjuk. A reakciókeveréket 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük és ezután 3 ml vízzel hígítjuk. Az oldat pH-ját trietilaminnal 4,7-r'e állítjuk, és a reakciókeverék térfogatát a felére csökkentjük. Hűtőszekrényben állva kristályos csapadék alakjában 6-metoxi-6-(2-amino-2-fenilacetamido)-penicillánsavat kapunk. 8. példa Az előző példákban leírt eljárások szerint 5,15 mg p-nitrobenzil-6-(2,6-dimetoxibenzamido)-penicillanátot metillítiummal, metanollal és a t-butil-hipoklorittal reagáltatunk vízmentes tetrahidrofuránban —80 °C-on és így a 6-metoxi-6-(2,6-dimetoxi-benzamido)penicillánsav p-nitrobenzil észterét kapjuk. IR spektrum (kloroformban mérve: 1778 cm-' NMR spektrum (CDCl3-ban mérve: 216 (s, 3H, 6-metoxil) 336 (s,lH,C5 ) Az így előállított észter hidrogenolízise, a korábban leírt eljárás szerint elvégezve, 93 mg 6-metoxi(2,6-dimetoxibenzamido)-penicillánsavat szolgáltat. NMR spektrum (CDGl3-ban mérve): 214 (s, 3H, 6-metoxil) 332 (s, 1H, Cs ) 9. példa 0,1 g p-toluolszulfonsavat tartalmazó 70 mlszáraz benzolhoz 1,14 g benzhidril-7-(2-hidroxi-2-fenilacetamido)- cefalosporinátot adunk keverés közben. Az oldathoz lassan cseppenkénti adagolással 0,144 g etilvinilétert adunk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a maradékot etilacetátban feloldjuk. Az oldatot hideg vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így közel kvantitatív kitermeléssel a hidroxilcsoporton megvédett cefalosporánsavésztert, a benzhidril-7-[2-(l-etoxietoxi)- 2-fenilacetamido]-cefalosporanátot kapjuk. Az így előállított védett hidroxilcsoportú cefalosporánsav észtert, az előző példákban leírt eljárások szerint, lítium-metoxiddal, metanollal, és t-butilhipoklorittal reagáltatjuk vízmentes tetrahidrofuránban -90 °C hőmérsékleten, hogy benzhidril-7-metoxi-7-[2-(l-etoxietoxi)-2-fenilacetamido] -cefalosporanátot kapjunk. A terméket szilikagélen kromatográ-11
