170405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil- penam-3- karbonsav- illetve 3-metil-3- cefem- 4-karbonsav- származékok előállítására
170405 17 lí A jelen találmányban előállított szubsztituált penicillinek és cefalosporinok hasznos antibiotikus vegyületek amelyek a melegvérű élőlények fertőzésének leküzdésére alkalmasak. Gyógyászatilag elfogadott dózisban, kb. 2,5-750 mg/kg testsúly parenterálisan 5 adagolva, a jelen találmány vegyületei a melegvérű élőlények bakteriális fertőzésének leküzdésére igen hatásosak. Mint más antibiotikumoknál ismeretes, az egyes gazda-élőlények kezeléséhez kívánt dózis változik. Például, a fertőzés különböző körülményeitől, a 10 gazda-élőlény általános egészségi és fizikai körülményeitől, és a gazda-élőlény reagálásának változásától függően, az antibiotikus adagolás mennyisége változik. Hasonló módon, kúra lefolytatásánál, amely többszöri dózist tartalmaz egy meghatározott gazda- 15 élőlény esetén pl. 3- vagy 4 dózis lehet szükséges. Ugyanakkor a jelen találmány szerinti vegyületek napi 1 adagban is beadhatók, a kúrát addig folytatva, míg a kívánt javulást el nem érjük. Az (I) általános képletű vegyületek, melyek az ace- 20 toximetü észterektől különböznek, vagy amelyek védett hidroxil-, vagy védett aminocsoportot tartalmaznak nem rendelkeznek észrevehető mértékű antibiotikus aktivitással. Ugyanakkor azonban, az észtercsoportok vagy a hidroxil- és az aminocsoportok védő- 25 csoportjainak jól ismert módszerekkel vagy eljárásokkal való eltávolításával a találmány szerinti antibiotikumokat kapjuk, ahol az (I) általános képletben Rj hidrogénatomot jelent, és így egy szabad amino- vagy hidroxilcsoport van jelen. 30 A következő példák részletesebben mutatják a jelen találmányt anélkül, hogy azt korlátoznák. A következő példákban az infravörös abszorpciós spektrumot és magmágneses rezonancia spektrumot IR és NMR jelölésekkel rövidítjük. Csak a 0-laktám- 35 gyűrű karbonilcsoportjának tulajdonítható jellegzetes IR abszorpciót adjuk meg. Hasonlóan, az NMR spektrumhoz, csak a megfigyelt megfelelő csúcsokat soroljuk fel. A mag-mágneses rezonancia spektrumot Varian Associates T—60 spektrométeren tetrametilszilán 40 standarddal vettük fel. Az értékeket frekvencia/másodpercben adjuk meg. (c.p.s) Az NMR spektrum jellemzésére a következő állandó rövidítéseket alkalmazzuk a megfigyelt csúcsokra: s = szinglet; m = multiplet; q = quartet; d = 45 düblet. 1. példa 25 ml jégfürdőben tartott vízmentes tetrahidrofuránhoz 2,2 ml metillítiumot (1,58 M) és 4 ml víz- 50 mentes metanolt adunk. Az oldatot nitrogénáramban kb. 2 percig keverjük, majd ezután —80 °C hőmérsékletre hűtjük le száraz jég és aceton fürdő segítségével. A hideg oldathoz 8 ml száraz tetrahidrofuránban levő 531 mg p-nitrobenzil-7-[-2-(2-tienil)-acetamido]-cefa- 55 losporinátot adunk, és a reakciókeveréket hidegen 2 percig keverjük. A hideg reakciókeverékhez ezután 0,143 ml (1,2 ekvivalens) t-butil-hipokloritot adunk és a klórozószer addiciójának teljessé válása után a reakciókeveréket még 10 percig keverjük. A reakció- 60 keveréket ezután 4 ml jégecet hozzáadásával elkeverjük. A reakciókeveréket ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot diklórmetánban feloldjuk. Az oldat maradékát háromszor telített nátriumklorid oldattal, egyszer híg nátrium-tioszulfát oldattal, kétszer 65 nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül egyszer telített nátriumklorid oldattal mossuk. A mosott oldatot ezután szárítjuk, vákuumban bepároljuk, hogy így 536 mg gyakorlatilag tiszta p-nitrobenzil-7-metoxi-7-[2-(2-tienil)-acetarnido]- cefalosporinátot kapjunk. IR spektrum (KBr): 1780 cm~1 NMR(CDC13 ): 200-210 (m,2H,C 2 ) 298 (q, 2H, -CH2 OAc) 3 302 (s, 1H,C6 ) 231 (s, 2H, metilénamid) 4,3-436 (m, 3H, tienil protonok) 420 (s, 2H, metilénészter) 470 (q, 4H, aromás) 123 (s, 3H, acetoximetil) 207 (m, 3H, 7-metoxi) A szabad sav kinyerésére a nitrobenzilésztert a következő módon hasítjuk. 15 ml 1 : 1 arányú metanol: tetrahidrofurán elegyben levő 260 mg 5%-os Pd/C szuszpenziót 1 órán át előhidrogénezünk. A szuszpenzióhoz 15 ml 1:1 arányú metanol-tetrahidrofurán elegyben levő 260 mg nitrobenzilészter oldatát adjuk és a keveréket 3 órán át hidrogéngáz atmoszférában hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, hogy szilárd maradékot kapjunk. A maradékot etilacetátban feloldjuk és a savas redukciós terméket híg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A hidrogénkarbonátos extraktumot híg sósav hozzáadásával pH 2,5-re savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk és így 182 mg 7-metoxi-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat kapunk. IR spektrum (KBr-ban): 1778 cm-1 MNR spektrum (100 meg) 285-296 (m,2H,C2 ) 496-515 (m,2H, -CH2 ÜAc) 496-515 (m, 1H,C6 ) 693-705 (m, 1H, amid NH) 391 (s, 2H, metilénamid) 696-728 (m, 3H, tienil protonok) 158 (s, 3H, acetoximetil) 348 (m, 3H, 7-metoxi) 2. példa 25 ml hideg, száraz, nitrogénatmoszférában levő tetrahidrofuránhoz 2,2 ml (1,58 Mol) metillítiumot és 4 ml száraz metanolt adunk. Az oldatot néhány percig keverjük, majd -80 °C-ra lehűtjük száraz jég -aceton fürdő segítségével. A hideg oldathoz 8 ml száraz tetrahidrofuránban levő 480 mg benzhidril-7-acetamido-cefalosporinátot adunk. A reakciókeveréket kb. 2 percig keverjük és ezután 0,143 ml (1,2 ekvivalens) terc-butil-hipokloritot adunk hozzá keverés közben. A reakciókeverék kb. 10 perces keverése után, az elegyet 4 ml jégecet hozzáadásával kicsapjuk. A reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot diklórmetánban feloldjuk. Az oldatot tetszés szerint telített nátriumklorid oldattal, híg nátriumtioszulfát oldattal, telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és telített nátriumklorid oldattal mossuk. A mosott oldatot ezután megszárítjuk, szárazra pároljuk és így 541 mg nyers benzhidrü-7-acetarnido-7-metoxicefalosporinátot kapunk. 9
