170405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil- penam-3- karbonsav- illetve 3-metil-3- cefem- 4-karbonsav- származékok előállítására
170405-25 26 oldathoz. Az oldatot szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük, majd szárazra bepároljuk. A maradékot kloroform-petroléter keverékével kirázzuk, amely bepárlás után egy gramm szilárd habszerű maradékot eredményez. A maradékot preparatív vékonyréteg szilikagél lapokon 50 :50 arányú etilacetát-benzol eleggyel kromatografáljuk, és így a kiindulási anyag difenilmetil észterének 229 mg-ját és 188 mg difenilmetil-7-metoxi-7-mandulasavamido -3-(5-metíl-l ,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. A reakciótermék difenilmetíl-észteréből 188 mg-ot feloldunk a 2 ml 97%-os hangyasavban és az oldatot szobahőmérsékleten 75 percig keverjük. Ekkor a keveréket benzollal kezeljük, majd bepároljuk. A maradékhoz ismét benzolt adunk majd a keveréket újból szárazra pároljuk. A száraz maradékot részlegesen feloldjuk etilacetátban, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A hidrogén-karbonátos fázist elválasztjuk, etilacetáttal mossuk és sósavval pH 2-re savanyítjuk. A megsavanyított oldatot 10 térfogat% tetrahidrofuránt tartalmazó etilacetát oldattal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd szárazra párolva 76 mg 7-metoxi-7-mandulasavamido- 3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol- 2-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk, amelynek NMR spektruma a következő (aceton d6): 215 (q,2H,C2 ) 267 (q,2H,C3 ) 306 (s,lH,C6 ) 205 (s, 3H, C7 metoxi) 492 (s, 1H, amid N-H) 315 (s, 1H, amid C-H) 375 (s,2H,C3 CH 2 -S) 430-460 (m, 5H, aromás) 162 (s, 3H, tiadiazol-5-metil csoport) 16. példa 7-metoxi-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-(l-metiltetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása: 900 mg az 1. példában leírt módon készített nátrium 7-metoxi-7-[-2-(2-tienil)-acetamido]-3-acetoxi-metil- 3-cefem-4-karboxilátból 10 ml vízzel oldatot készítünk, amelyhez nátriumhidroxid oldatot adunk, hogy az oldat pH-ját 6,5-re állítsuk be. Majd 232 mg l-metiltetrazol-5-il-tiolt adunk az oldathoz és 70 °C-on 3 óra hosszat keverjük. A reakciókeverék pH-ját 7,0-re állítjuk majd etilacetáttal mossuk. Ezután az elegy pH-ját 2,5-re állítjuk be és 20 térfogat% tetrahidrofuránt tartalmazó etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk, amikoris 436 mg szilárd reakcióterméket kapunk. A reakcióterméket feloldjuk, 15 ml tetrahidrofuránban és az oldathoz 400 mg difenildiazometán 5 ml tetrahidrofuránban levő oldatát adjuk. Az észteresítési elegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk és így 650 mg nyers észterezett reakciótermék keveréket kapunk. Az észterezett reakció termék keveréket preparatív vékonyréteg kromatográfiával választjuk szét szilikagél lemezeken 30% etilacetátos benzollal, amelynek során 116 mg-ot kapunk a kiindulási anyag difenilmetil észteréből és 104 mg-ot a reakciótermék difenilmetil-7-metoxi-7-[2-(2-tienil)- acetamido]-3<l -metiltetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karb oxilátból. A 104 mg észterezett reakcióterméket 1 ml hideg (0 °C) oldószer-keverékben oldjuk fel, amely egyenlő 5 térfogat tetrahidrofuránból és 97%-os hangyasavból áll, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni A reakcióelegyet ezután 75 ml metilénkloriddal kezeljük és az oldatot szárazra bepároljuk. A maradékot 20 ml etilacetátban feloldjuk és az oldatot 10 háromszor telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat 20 ml-es részleteivel extraháljuk. A hidrogén-karbonátos extraktumokat egyesítjük és 2,5 pH-ra megsavanyítjuk. A reakcióterméket a megsavanyított hidrogén-karbonát extraktumból 10% etanol/etilacetáttal 15 extraháljuk, majd ezt az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így 66 mg 7-metoxi-7-[-2-{2-tienil)-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-iltiometil)-4-karboxilsavat kapunk, amelynek NMR spektruma a következő (aceton d6): 20 220 (s,2H,C2 ) 266 (s,2H,C3 ) 305 (s,lH,C6 ) 209 (s,3H,C7 metoxi) 234-246 (m, 5H, amid CH2 , tetrazol metil H) 25 421-460 (m, 5H, karboxil H, tienil H és N-H) I. R. (CHCI3) 1782cm~ 1 /3-laktámkarbonil 17. példa 7-metoxi-7- mandulasavamido-3-(l-metiltetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. 30 A 9. példában leírtak szerint készített nátrium 7-metoxi-7-mandulasav-amido-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátból 1,3 mmólt 15 ml vízben feloldunk és az oldat pH-ját 0,1 n nátriumhidroxid oldat hozzáadásával 6,5-re állítjuk be. Ezután az oldathoz 35 161 mg l-metiltetrazol-5-iltiolt adunk és az oldatot 70 °C-on 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és 50 ml 20% tetrahidrofuránt tartalmazó etilacetátot adunk hozzá. A keverék pH-ját híg sósavval 2-re állítjuk be és a szerves 40 fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 20% tetrahidrofuránt tartalmazó etilacetáttal mossuk és ezt a szerves fázissal egyesítjük. A szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk, és 570 mg nyers termék-keveréket kapunk. 45 A nyers terméket feloldjuk 25 ml tetrahidrofuránban és 400 mg difenildiazometánt adunk az oldathoz. Az észterezési elegyet szobahőmérsékleten két óra hosszat keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot kloroformpetroléter keverékkel kezeljük. Az ol-50 dószert ledesztillálva 703 mg észterezett termék-keveréket kapunk. Az észt erezett keveréket preparatív vékonyréteg kromatográfiával választjuk szét szilikagél lemezeket alkalmazva etilacetát-benzol (50 : 50) oldószer segít-55 ségével, ekkor 120 mg difenilmetil-7-metoxi-7-mandulasavamido-3- (l-metiltetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. 100 mg észtert 1 ml 50 : 50 arányú tetrahidrofurán 97%-os hangyasav elegyben oldunk fel 0 °C-on. 60 Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd bepároljuk. A maradékot etilacetáttal feloldjuk és az oldatot kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A hidrogén-karbonátos extraktumokat egyesítjük, majd híg sósavval pH 2,5-re 65 savanyítjuk. A terméket a megsavanyított hidrogén-13
