170405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil- penam-3- karbonsav- illetve 3-metil-3- cefem- 4-karbonsav- származékok előállítására
170405 27 28 karbonátos extraktumból etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist szárítjuk és bepároljuk, 53 mg 7 - m e t ox i- 7-mandulasavamido-3-( 1 -metiltetrazol-5-iltiometil)-3- cefem-4-karbonsavat kapunk, amelynek NMR spektruma a következő (60 megaciklus, aceton- 5 ban d6): 218 (q,2H,C2 ) 265 (q, 2H, C3 metilén) 305 . (s.lH.C«) 432-455 (m, 6H, fenil és N-H) 10 205 (s, 3H, C7 metoxi) 310-317 (m, 2H, OH és amid metin) 240 (s, 3H tetrazol metil) 18. példa 15 25 ml 0 °C-on tartott tetrahidrofuránhoz 2 ml 1,81 mólos metil-lítium éteres oldatot és 4 ml metanolt adunk. Az oldatot -80 °C-ra lehűtjük szárazjég-aceton fürdő segítségével és 700 mg difenilmetil-7-[2-(l-etoxietoxi)-2-fenil-acetamido]-3-(l- 20 metiltetrazol-2-iltiometil)- 3-cefem-4-karboxilátot adunk hozzá. Ezután 155 ml tercbutil-hipoklQritot adunk hozzá és a reakcióelegyet 15 percig keverjük. 4 ml jegecet hozzáadása után a reakcióelegyet szárazra bepároljuk. A reakcióterméket az előző példában leírt 25 eljárás szerint a reakciótermék elegytől elválasztjuk és így 209 mg (D) képletű benzhidril-3-metoxi-7-[2-(letoxietoxi)-2-fenilacetamido] -3-(l-metiltetrazol-2-iltiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. A reakcióterméket 2 ml 50 : 50 arányú tetrahidro- 30 furán és 97%-os hangyasav elegyében feloldjuk 0 °C-on. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni majd szárazra bepároljuk. A maradékot etilacetátban feloldjuk és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A hidrogén-kar- 35 bonátos extraktumot sósavval pH 2,5-re savanyítjuk és a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk, így 7-metoxi-7-mandulasav-amido-3- (1 -metil-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk, amelynek NMR és 40 IR spektruma megegyezik a 17. példában ismeretett eljárás szerint kapott termékével. 19. példa 25 ml tetrahidrofuránhoz 2 ml 1,8 mólos éteres 45 metil-lítium oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-ra lehűtjük és 4 ml metanolt adunk hozzá. Ezután az oldatot -80 °C-ra hűtjük le és 468 mg acetoximetil-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-acetoximétil-3-cefem-4-karboxilátot, majd ezt követően 0,143 ml t-butilhipokloritot 50 adunk hozzá. A hideg reakcióelegyet 25 percig keverjük, és ezután 4 ml jégecettel hígítjuk. A megsavanyított reakciókeveréket szárazra pároljuk és a visszamaradó keverék reakcióterméket diklórmetánban feloldjuk. Az oldatot egymás után mossuk telített 55 nátriumklorid oldattal, híg nátriumtioszulfát oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd végül telített nátriumklorid oldattal. Az oldatot ezután szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával választjuk szét szilikagél 60 lemezeken (7 : 3) benzol-etilacetát oldószert alkalmazva. A szétvált anyagok elhelyezkedését a kromatogramon ultraibolya fény segítségével határoztuk meg. A terméket szilikagél kromatogramról acetonnal eluáljuk. Az acetont ledesztilláljuk és így 202 mg 65 acetoximetil-7-metoxi-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4- karboxilátot kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkil-, dimetoxi-fenil- vagy egy (la) általános képletű csoportot jelent, ahol az (la) képletben P egy fenil-, halogénfenil-, 1—4 szénatomos alkoxifenil-, 2-tienil- vagy 1-tetrazolilcsoportot jelent; Z egy oxigénatomot vagy kénatomot jelent; n pedig 0 vagy 1 lehet; a hidrogénatomot, és ha n jelentése 0, b hidroxil-, védett hidroxil-, előnyösen benziloxi-, terc-butiloxikarboniloxi-, vagy benziloxikarboniloxicsoportot, amino- vagy védett aminocsoportot, előnyösen t-butiloxikarbonil-amino-csopörtot jelent; és ha n értéke 1, akkor a P fenilcsoportot, b pedig hidrogénatomot jelent, Rí hidrogénatomot, egy alkálifém kationt vagy egy savas hidrolízissel, hidrogenolízissel vagy cinkkel és egy savval végzett redukcióval könnyen lehasítható" szerves észterező csoportot, előnyösen benzhidril-, acetoximetil-, p-nitro-benzil-, 2,2,2-triklóretil- vagy difenümetilcsoportot jelent; R2 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkil- vagy propargilcsoportot jelent, és Y egy (Ib) általános képletű 3-szénatomos gyököt, vagy egy (Ic) általános képletű szubsztituált 3-szénatomos gyököt jelent, ahol az (Ic) képletben R3 hidrogénatomot, 2-4 szénatomos alkanoiloxi-, 1—4 szénatomos alkoxi-, piridilcsoportot, egy (Id) vagy (le) általános képletű csoportot jelent, ahol az említett képletekben R4 és R 5 jelölések 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy R3 egy (lg) általános képletű karbamoiloxi-csoport lehet, ahol a képletben R7 és R g hidrogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R3 egy két szénatomos alkanoiloxi- vagy karbamoiloxicsoport, akkor R2 egy 2-4 szénatomos alkilvagy propargilcsoportot jelent, és amennyiben R és R2 együtt egy (Ibi) általános képletű csoportot képeznek, ahol R10 fenilcsoportot jelent, akkor Y és egy 3 szénatomos (Ih) általános képletű gyököt jelent, amelyben R n egy (lg) általános képletű karbamoiloxicsoportot jelent, ahol az (lg) képletben R7 és R 8 a fentieket jelenti, azzal jellemezve, hogy a) inert vízmentes oldószerben, —90 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten egy (II) általános képletű /3-laktámésztert, ahol R9 egy acetoximetil- vagy egy könnyen lehasítható, — fentiekben R, jelentéseként megadott — észterképző csoportot jelent, és R és Y a fent megadott, egy M'"OR2 általános képletű alkálifém vegyülettel reagáltatunk a /3-laktámészter egy ekvivalens mennyiségére számított 2—6 ekvivalens mennyiségben, ahol R2 a fentieket jelenti és M alkálifématom, b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R2 együttesen az előzőekben megadott 14
