170397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dezglükohellebrin-származékok előállítására
170397 3 4 A III általános képletű vegyületet például feleslegben használhatjuk. Előnyös, ha a reakciót savas katalizátor illetve kondenzáíószer jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas savas katalizátorok a híg ásványi savak, szulfonsavak vagy vízmentes Lewis-savak, mint például sósav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, bór-trifluorid-éterát, vas (Ill)-klorid, cink-klorid, vízmentes réz-szulfát vagy H+-formájú kationcserélők is. Kationcserélőként előnyösen szerves ioncserélők jönnek tekintetbe. Az ioncserélőt erős szervetlen savval kezelve visszük át H+ -formába, majd szerves oldószerekkel vízmentesre mossuk és megszárítjuk. A reakció lezajlása után a reakcióelegyet az ioncserélőről leszívatjuk. Ilyen módon elkerülhető a reakcióelegy utólagos semlegesítése, ami esetleg ellenőrizhetetlen mellékreakciókhoz vezethet. A reakciót általában az alkalmazott körülmények között közömbös oldószerben, mint például kisszénatomszámú alifás alkoholban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy halogénezett szénhidrogénben (kloroform, szén-tetraklorid) hajtjuk végre. A feleslegben alkalmazott III általános képletű vegyület egyidejűleg oldószerként is szolgálhat. Ha olyan III általános képletű vegyületet használunk, melyben Z két alkoxicsoportot jelent, előnyös lehet a reakcióelegyhez hozzáadni a III általános képletű vegyület alapját képező aldehidet illetve ketont. Az eljárást 0°C és az oldószer forráspontja között hajtjuk végre. Általában a 15—90°C, előnyösen . 40—75°C hőmérséklettartományban dolgozunk. A hellebrin és a cukorrész hidrolitos hasadásának elkerülése céljából a reakciót teljesen vízmentes közegben hajtjuk végre. A reakció lefolyását legjobban rétegkromatográfiás elemzéssel követhetjük. A reakcióelegyet csak akkor dolgozzuk fel, amikor már nem, vagy csak alig mutatható ki dezglükohellebrin. Érzékeny, könnyen oxidálódó ketálok illetve acetátok esetében az eljárást előnyösen közömbös gáz-, például nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. A reakció lezajlása után s kondenzálószert semlegesítjük és a III általános képletű vegyület feleslegét ledesztilláljuk, vagy a reakcióterméket kicsapjuk (például éter, petroléter, benzin, víz segítségével). Ezután a reakcióterméket például szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk. Ha R.! és R2 különböző jelentésű, két izomer vegyület lehetséges, melyeknél az RÍ és R2 csoport térbeli helyzetük tekintetében egymással felcserélhetők. Adott esetben az előállításnál ezek az izomer vegyületek egyidejűleg keletkeznek, úgyhogy a végtermék a két izomer keverékéből áll. Szükség esetén az ilyen keverék szokásos módon szétválasztható. Ez például rétegkromatográfia útján történhet (előregyártott, indikátorral ellátott szilikagél-lemezeken), amikor az anyagkeveréket alkalmas oldószerben feloldjuk és sávalakban a szilikagél-lemezre felvisszük. A felvitelre alkalmas oldószerek közé tartoznak a kisszénatomszámú alifás alkoholok, kisszénatomszámú, 1—4 halogénatomot, különösen klóratomot tartalmazó halogénezett szénhidrogének, ciklusos éterek (dioxán, tetrahidrofurán), kisszénatomszámú alifás karbonsavak kisszénatomszámú alifás alkoholokkal képezett észterei, kisszénatomszámú alifás karbonsavak és szénsav amidjai, amelyek a nitrogénatomon adott esetben kisszénatomszámú alkilcsoportokkal (például metilcsoportokkal) szubsztituáltak, valamint e reagensek elegyei. Futattóként például kisszénatom-5 számú halogénezett szénhidrogének és kisszénatomszámú alifás alkoholok, mint például szén-tetraklorid(n-butanol (60-95):(5-40), előnyösen 80:20 arányú elegyei, vagy kisszénatomszámú karbonsav-észterek és kisszénatomszámú alkoholok, mint például 10 etil-acetát/metanol (80-99):(l-20), előnyösen 98:2 elegyei használhatók. A szétvált zónákat ibolyántúli fényben körüljelöljük és a lemezekről lekaparjuk. A szilikagélből az anyagok például a fenti oldószerekkel extrahálhatók, 15 így például kloroform/metanol 1:1 eleggyel. A kivonatokat szárazra pároljuk és a maradékokat alkalmas oldószerben (például a fentiekben, vagy adott esetben halogénatommal vagy metilcsoporttal szubsztituált aromás szénhidrogénben, mint benzolban) oldjuk és 20 kicsapjuk (például petroléterrel). Az X—R3 általános képletű vegyületekkel történő reagáltatás útján kívánt esetben az R3 csoportot visszük be a kapott vegyületbe. X—R3 általános 25 képletű vegyületként például savhalogenidek vagy savanhidridek, mint például kisszénatomszámú 1—6 szénatomos alifás savak anhidridjei, 1 —6 szénatomos alifás karbonsavak savbromidjai illetve -kloridjai, 2—6 szénatomszámú alifás ketének vagy 1—6 szénatom-3Q számú alifás savak vegyes anhidridjei jönnek számításba. Ezt a reakciót oldó- illetve szuszpendálószerben (például alkoholok, dioxán, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxid, aceton, aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol), például 20-120°C között hajtjuk 35 végre. Adott esetben előnyösen savmegkötőszert is alkalmazunk. Savmegkötőszerként például szervetlen vagy tercier szerves bázisok jönnek tekintetbe, mint bárium-oxid, bárium-hidroxid, ezüst-oxid, dimetil-anilin, piridin. A szerves bázis adott esetben oldószerig ként is szolgálhat. I Kedvező hatásokat mutatnak például azok a ve! gyületek, melyekben R 3 és R4 a megadott jelentésű és Rj és R2 azonos vagy különböző és hidrogénatomot, 1—5 szénatomszámú, különösen 1-4 szénatomig számú alkilcsoportot, 2—5 szénatomszámú alkenilcsoportot, benzilcsoportot, vagy fenilcsoportot jelentenek (kizártak azok a vegyületek, melyekben Rí és R2 egyidejűleg hidrogénatomot, alku- vagy alkenilcsoportot jelentenek). 50 1. példa ; 3j3-[2',3'-buten-(2)-üiden-(l)-a-L-ramnozido]-5j3-140-dihidroxi-l 9-oxo-bufa-20,22-dienolid 40 ml dioxánban és 20 ml kloroformban oldott 3 g 55 dezglükohellebrint 10 ml krotonaldehid-dietil-acetállal 0,1 g p-toluolszulfonsav jelenlétében 2 óráig, keverés közben 50-55°C-on melegítünk. Ezután 0,2 ml piridint adunk hozzá, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot izopropil-éterrel kezel-60 jük. 3 g nyersterméket kapunk, melyet szilikagél-oszlopon kromatografálunk. Kloroform/metanol/víz (1950:45:5) eleggyel eluálva 1,8 g címben megnevezett egységes vegyületet kapunk, melyet 120 ml 90%-os etanolból átkristályosítunk. Kitermelés 0,5 g. 65 Olvadáspont 236-237°C. 2
