170378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[l-(-)-gamma-amino-alfa-hidroxibutiril]-kanamicin a előállítására
170378 9 10 ródium, Raney-nikkel, ruténium vagy nikkel-katalizátor jelenlétében víz és dioxán, tetrahidrofurán, etilénglikol-dimetiléter vagy propilénglikol-dimetiléter, valamint katalitikus mennyiségű jégecet jelenlétében hidrogénezzük. 5 A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb megvalósítási változata a következő: Egy mól kanamicin A-t körülbelül egy mól N-(benziloxikarboniloxi)-szukcinimiddel acilezünk dimetilformamidban -20 és +10 C° közötti hőmérséklettar- 10 tományban, egy mól így keletkezett II képletű vegyületet 3,5—4,5 mól p-nitrobenzaldehiddel vagy benzaldehiddel kezelünk abszolút etanolban, metanolban, n-propanolban vagy izopropanolban, a reakcióelegy visszafolyási hőmérsékletén, 2-4 órán át, majd 15 egy mól keletkezett III általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése p-nitrobenzilidén-imino- vagy benzilidén-iminocsoport, körülbelül 1,1—1,3 mól L-( — )-7-benziloxikarbonilamino-a-oxivajsav-N-hidroxiszukcinimidészterrel kezelünk dimetilform- 20 amidban szobahőmérsékleten, legalább 5 órán át; ezután vákuumban eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében, 1:1 arányú dioxán-víz elegyben, katalitikus mennyiségű jégecet jelenlétében hidrogénezzük. 25 A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb megvalósítása a következő: Egy mól kanamicin A-t körülbelül egy mól N-{benziloxikarboniloxi)-szuicinimiddel acilezünk dimetilformamidban, —20 és +10 C° közötti hőmérsékleten; 30 egy mól így kapott II képletű vegyületet négy mól p-nitrobenzaldehiddel kezelünk abszolút etanolban, a visszafolyatás hőmérsékletén, 2—4 órán át, egy mól így kapott III általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése p-nitrobenzilidén-irnino-csoport, 1,2 mól 35 L-(—)-j3y-benzüoxikarbonil-amino-a-oxivajsav-N-hidroxiszukcinimidészterrel kezelünk dimetüformamidban, szobahőmérsékleten, legalább 5 óra hosszat; ezután vákuumban eltávolítjuk az oldószert és a maradékot szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében, 40 1:1 arányú dioxán-víz elegyben, katalitikus mennyiségű jégecet jelenlétében hidrogénezzük. 1. példa L-(—)-7-benziloxikarbonilamino-a-oxivajsav (A) készí- 45 tése L-{—)-7-Amino-a-oxivajsavat (7,4g, 0,062 mól) adunk 5,2 g (0,13 mól) nátrium-hidroxid 50 ml vízben készített oldatához. Az oldathoz kevergetés közben cseppenként, 0-5 C° hőmérsékleten, 0,5 órás 50 időtartam alatt 11,7 g (0,068 mól) karbobenzoxikloridot adunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten még további egy óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet 50 ml éterrel mossuk, a pH-t híg sósavval 2-es értékre állítjuk be, majd az elegyet négyszer mossuk 80 ml 55 éterrel. Az éteres extraktumokat egyesítjük, kis mennyiségű telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot benzolból átkristályosítjuk, üy módon 60 11,6 g (74%) színtelen anyagot kapunk; olvadáspont 78,5-79,5°C, [<*]D = 4,5° (c = 2, CH 3 OH). Infravörös (ÍR) KBr: IR(KBr)7 c=0 1740, 1690 cm-1 . Magmágneses rezonancia (NMR) (aceton-d6) 5(ppm-ben TMS-ből) 2,0 (2H,m), 3,29 ( 2H.d-.65 dj=6,7 és 12 Hz), 4,16 (1H, d-d, J = 4,5 és 8 Hz), 4,99 (2H,s), 6,2 (2H, széles), 7,21 (5H, s). . Analízis a C i2 Hls N0 5 képletre: Számított: C 56,91, H5.97, N5,53; Talált: C 56,66, H 5,97, N5,47. 2. példa L -( — )-7-Benziloxikarbonilamino-a-oxivajsav N-hidroxiszukcinimidészter (B) 10,6 g (0,042 mól) A vegyület és 4,8 g (0,042 mól) N-hidroxiszukcinimid [J. Am. Chem. Soc. 86, 1834 (1964)] 200 ml etilacetátban képzett oldatát 0 C°-ra hűtjük, majd 8,6 g (0,042) mól diciklohexil-karboimidet adunk hozzá. A keveréket egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Az elvált diciklohexil-karbamidot leszűrjük, a szűrletet körülbelül 50 ml-re koncentráljuk csökkentett nyomáson, így megkapjuk a színtelen, kristályos B vegyületet, amelyet szűréssel összegyűjtünk; kitermelés 6,4 g, olvadáspontja 121 — 122,5 C°. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a kristályos maradékot 20 ml benzol-n-hexán eleggyel mossuk, ily módon megkapjuk a B anyag további mennyiségét. A teljes kitermelés 13,4 g. (92%). [a]D 1,5 ° (c = 2, CHC1 3 ) IR (KBr) yc = 0 1810, 1755, 1740, 1680 cm-1 . NMR (aceton-d6) 6 (ppmben TMS-ből) 2,0 (2H, m), 2,83 (4H, s), 3,37 (2H, d-d, J = 6,5 és 12,5 Hz), 4,56 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,3 (2H, széles), 7,23 (5H, s). Analízis a C i6 H 18 N 2 0 7 képletre: Számított: C 54,85, H5,18, N8,00; Talált: C 54,79, H5,21, N8.14; 54,70, 5,20, 8,12. 3. példa N-(benziloxikarboniloxi)-szukcinimid készítése 23 g N-hidroxiszukcinimidet (0,2 mól) oldunk 9 g nátrium-hidroxid 200 ml vízben készített oldatában. Az oldathoz keverés közben cseppenként 34 g (0,2 mól) karbobenzoxi-kloridot adunk vízhűtés mellett, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, hogy elválasszuk a karbobenzoxi-származékot, amelyet szűréssel összegyűjtünk, vízzel mosunk és levegőn szárítunk. A hozam 41,4 g (82%). Benzol-n-hexán elegyből történő átkristályosítás után színtelen prizmás anyagot kapunk, olvadáspontja 78-79 C°. 4. példa 6'-Karbobenzoxikanamicin A készítése 42,5 g (90 mmól) Kanamicin A szabad bázis 450 ml vízben és 500 ml dimetilformamidban (DMF) képzett oldatát 0 C° alá hűjtük és élénken kevertetjük. Az oldathoz cseppenként körülbelül két óra alatt 22,4 g (90 mmól) N-(benziloxikarboniloxi)-szukcinimid 500 ml dimetilformamiddal képzett oldatát adagoljuk. Az oldatot egy éjszakán át —10 C° és 0 C° közti hőmérsékleten kevertetjük, majd a kevertetést szobahőmérsékleten még egy napig folytatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson körülbelül 50 C° alatti hőmérsékleten bepároljuk. Az olajos maradékot 500 ml víz és 500 ml Sutanol elegyében oldjuk, a keveréket megszűrjük az oldhatatlan anyag eltávolítása végett és szétválasztjuk a két fázist. A butanolos és vizes fázist butanollal telített vízzel (500 ml X 2) illetve vízzel telített butanollal (500 ml X 2) kezeljük. 5
