170378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[l-(-)-gamma-amino-alfa-hidroxibutiril]-kanamicin a előállítására
170378 8 lamivel kevésbé aktív mint a kanamicin A; ez a kis különbség azonban nem szignifikáns, dózisszintek között nagy volt az eltérés. (5-szörös hígítás). A kanamicin- rezisztens E. coli A-20520 törzzsel szemben a várakozásnak megfelelően a kanamicin A in vivo nem volt nagyon hatékony, míg a IV képletű vegyület jelentős védőhatást fejt ki.. A IV képletű vegyület körülbelül 10-szer olyan hatékony volt az E. coli törzzsel szemben akkor, ha 4 részre osztva adtuk be, szemben azzal az esettel, amikor 2 részre osztva adagoltuk. IH.táblázat AIV. képletű vegyület és a Kanamicin A in vitro és in vivo aktivitásainak összehasonlítása Vegyület Vizsgálat száma Staphylococcus aureus A-9537 MICa CD so b Eschericia coli A-15 119 MIC CDso Eschericia coli A-20 520 MIC CDso IVképletű vegyület 1 2 1 2 1 _C : 2 2,0X2 0,5X2 2 4 2X2 2 66X2 5X4 Kanami cin A 1 2 1 2 1 _C : 2 2,0X2 0,5X2 2 4 4X2 125 200 X 2 200X4 'MIC °CD 50 minimális gátlókoncentráció (/ig/ml). A vizsgálatot Chisholm és társai, (Antimicrob. Agents and Chemotherapy - 1969,254. o., 1970) leírása szerint végeztük, Mueller-Hinten agart használva vizsgálati közegként. gyógyító hatású dózis, 50%(mg/kg/x számú kezelés). Egereket szubkután kezeltünk, a fertőzés után 1 és 4 órával, ekkor két kezelést adtunk, továbbá a fertőzés után 0,2,4 és 6 órával, ekkor 4 kezekést adutnk. Egyéb szempontból e vizsgálatot a Price és társai (J. of Antibiotics 22 : T. 1969) szerint leírtaknak megfelelően végeztük. C_ = nem végeztünk vizsgálatot A IV képletű vegyület értékes antibakteriális szer, táplálékpótló állati takarmányozásban és gyógyszerként használható szárnyasok és egyéb állatok, valaember Gram-pozitív és Gram-negatív baktériuokozta fertőzéses megbetegedéseinek kezelésémint mok ben. A IV képletű vegyület orálisan adagolva hatásos járulékos kezelést biztosít a bél preoperatív sterilizálásában. Az aerob és az anaerob flóra egyaránt érzékeny erre az anyagra, és hatására számuk csökken a vastagbélben. Ha megfelelő mechanikai tisztítás kíséri, használható a vastagbélen végzett sebészeti beavatkozás előkészítésében. A IV képletű vegyület parenterálisan adagolva hatékony emberek bakteriális fertőzései esetében, körülbelül 250—3000 mg napi dózisban, ezt a. dózist három vagy négy részletben beadva. Általában a vegyület hatékony, ha körülbelül 5,0-7,5 mg/testsúly kg dózisban adagoljuk 12 óránként. A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási változata a következő: egy mól kanamicin A-t egy mól vagy egy mólnál kisebb mennyiségű N-(benziloxikarboniloxi)-szukcinimiddel acilezünk oldószer jelenlétében, 50 C° alatti hőmérsékleten; egy mól így nyert II képletű vegyületet legalább három mól aldehiddel, így p-nitrobenzaldehiddel, benzaldehiddel, p-metoxi-benzaldehiddel vagy pivalaldehiddel kezelünk, valamely rövidszénláncú alkoholban emelt hőmérsékleten, legalább 2 órán át, és egy mól így keletkezett III általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése p-nitrobenzilidén-imino-, p-metoxibenzilidén-imino-, benzilidén-imino- vagy 2,2-dimetilpropilidén-iminocsoport, legalább egy mól L-(—)-ybenziloxikarbonilamino-a-hidroxiszukcinimidészterrel 35 kezelünk, szerves oldószerben, 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten; ezután eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot víz és egy vízzel elegyedő oldószer elegyében hidrogénezzük. A találmány szerinti eljárás előnyösebb megvaló-40 sítása a következő: Egy mól kanamicin A-t körülbelül egy mól N-(benzüoxikarbonüoxi)-szukcinimiddel acilezünk dimetilformamid, dimetilacetamid, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxietán, metanol, etanol, víz, aceton, piri-45 din, N{rövidszénláncú)-alkilpiperidin vagy ezek keveréke jelenlétében; egy mól így keletkezett II képletű vegyületet 3—6 mól p-nitrobenzaldehiddel, benzaldehiddel, p-metoxibenzaldehiddel vagy pivalaldehiddel kezelünk, vala-50 mely rövidszénláncú alkoholban, így vízmentes etanol, metanol, n-propanol izopropanol, n-butanol, szek-butanol, terobutanol vagy ezek keveréke jelenlétében, 50 C° és a rendszer visszafolyási hőmérséklete közötti hőmérséklet-tartományban, 2—10 óráig ter-55 jedő időtartamig, és egy mól így keletkezett III általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése p-nitrobenzilidén-imino-, p-metoxibenzilidén-imino- vagy 2,2-dimetil-propilidén-imino-csoport, 1-1,3 mól L-(—)^y-benziloxikar-60 bonikmino-a<)xivajsav-N-Wdroxiszukcirumidészterrel kezelünk dimetilformamid, tetrahidrofurán, dimetilacetamid, propilénglikol-dimetiléter, etilénglikol-dimetiléter vagy dioxán jelenlétében, 0 C° és 35 C° közötti hőmérsékleten; az oldószert vákuumban eltá-65 volítjuk, és a maradékot in situ palládium, platina, 4
