170376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diariloxi-imidazolil-O,N-acetálok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
170376 10 Terápiás hatás Hatóanyag Kepi< 'tSzama Candidózis 2X100 túlélők % mg/kg Trichophytózis p.o. Trichophytózis lx naponta 1%-os oldat 3-13. nap kontroll 5 erős dermatofitózis erős dermatofitózis (IV) 80 +++ ++++ (V) 60 ++ +++ (VI) 80 ++ +++ (VII) 50 ++ +++ (VIII) 50 +++ ++ (IX) 80 ++ +++ (X) 40 + ++ 3. Toxicitás és elviselhetőség 15 Egereknek és patkányoknak orálisan beadva a találmány szerinti vegyületek toxicitását átlagban 400-700 mg/kg = DLS0 értékkel határoztuk meg. Az 1%-os oldatokat a bőr jól viseli el. 20 4. Spóricid hatás Egyéb azol-antimikotikumokkal szemben a találmány szerinti vegyületek spóricid hatást mutatnak a dermatofiták mikro- és makrokonidiumaival és Aspergillus fumigatus konidiospóráival szemben. Trichophyton ment. illetve Aspergillus fumigatus mintegy 104 spóráját 1—1 ml fiziológus nátrium-klorid-oldatban szuszpendáljuk. A spóra-szuszpenziókhoz annyi hatóanyagot adunk, hogy 1, 5, 10, 50 illetve 100 7/ml hatóanyag-koncentráció jöjjön létre. A spóraszuszpenziókat 24,48,72,96,120 illetve 240 órán át inkubáljuk. Megadott inkubációs idő után mindegyik üvegből 0,1 ml-t malátakivonattal töltött petri-csécsékbe visszük át, majd a petri-csészéket 28 C-on 48 órán át inkubáljuk. Az alábbi táblázatban 35 megadjuk azoknak a spóráknak a számát, amelyek 72 órás behatás után 10 7/ml hatóanyag-koncentráció mellett még kicsíráztak. Hatóanyag képletszáma Trich. ment. Aspergillus fum. 25 30 40 kontroll 10s = pázsit 10s = pázsit (IV) 80 35 (V) 110 40 45 (VI) 60 70 (VII) 90 40 (VIII) 40 60 (IX) 10s = pázsit 70 (X) 60 45 50 A táblázat mutatja, hogy a megadott kísérleti feltételek mellett a spórák több mint 90%-a elpusztul. 10 napos behatás esetén a vegyületek spóricid hatása -egy kivétellel-99% fölött volt. 55 Fentiek alapján a találmány szerinti vegyületek jól viselhető, széles hatásspektrumú, igen hatékony antimikotikumok mind orális, mind parenterális vagy helyi alkalmazás esetén. Főleg a spóricid hatásuk miatt a találmány szerinti vegyületek értékesebbek, 60 mint az ismert azol-antimikotikumok és a griseofulvin, nisztatin, pimericin és 5-fluorcitozin elnevezéssel kereskedelmi forgalomban levő szerek. A találmány szerinti vegyületek előállítására az alábbi kiviteli példákat adjuk. 65 1. példa 44 g (0,107 mól) l-bróm-l<4'-fenilszulfonü-fenoxi)-3,3-dimetilbután-2-on és 34 g (0,5 mól) imidazol 500 ml acetonitrillel készített elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 26 órán át forraljuk. Utána az oldószert vízszivattyús vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 100 ml vizet adunk. A keletkező csapadékot kétszer 100—100 ml vízzel mossuk, majd benzolból átkristályosítjuk. 26 g (az elméleti hozam 66%-a) 1 -(imidazol-1 -ü)-l -(4'-fenil-szulfonilíenoxi)-3,3-dimetilbután-2-ont kapunk, amely 146 °C-on olvad. Kiindulási anyag 99,6 g (0,3 mól) l<4'-fenilszulfonil-fenoxi)-3,3-dimetilbután-2-on 600 ml széntetrakloriddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 49 g brómot csepegtetünk. Amikor az oldat kezd színtelenedni, a csapadékot leszívatjuk, petroléterrel mossuk, majd benzolból átkristályosítjuk. 89 g (az elméleti hozam 72%-a) 1-bróm-l -(4'-fenilszulfonil-fenoxi)-3,3-dimetilbután-2-ont kapunk, amely 157-162 °Con olvad. l-(4'-fenilszulfonil-fenoxi)-3,3-dimetilb után-2^on 280 g (2 mól) porrá zúzott káliumkarbonátot 2 liter metiletilketonban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 467 g (2 mól) 4-fenilszulfonil-hidroxifenilt adunk, majd forráspontig melegítjük. Utána 1 óra alatt 269 g (2 mól) a-klórpinakolint csepegtetünk az elegyhez, majd azt visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk. Lehűlés után a szilárd részt leszívatjuk, mossuk, majd ligroinból átkristályosítjuk. 687 g (az elméleti hozam 85%-a) l-(4'-fenilszulfonilfenoxi)-3,3-dimetilbután-2-ont kapunk, amely 105-108 °C-on olvad. 2. példa (redukció az a) eljárásváltozat szerint) 11 g (0,028 mól) 1 {imidazol-1-Ü)-l {4 ^fenüszulfonil-fenoxi)-3,3-dimetilbután-2on 100 ml metanollal készített szuszpenziójához —5 °Con lassan 1,6 g (0,042 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Utána 6,5 ml tömény sósavat adunk az elegyhez, majd újra szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Az elegyet 200—200 ml metilén-kloriddal háromszor kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vízszivattyús vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml n-pentánt adunk, és a kristályókat leszívatjuk. 10 g (az elméleti hozam 90%-a) 1-(imidazol-1-ü)-l-(4'-fenilszulfonilfenoxi)-3,3-dimetilbután-2-ont, amely 198 °C-on olvad. 5
