170376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diariloxi-imidazolil-O,N-acetálok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
170376 8 zsírokat, mint amilyen a kakaóvaj, továbbá hosszabb szénláncú észtereket, például a CM -alkoholok Ci 6 -zsírsavakkal alkotott észtereit, vagy a felsorolt anyagok kever ékeit. A kenőcsök, paszták, krémek és gélek a hatóanya- 5 g(ok)on kívül még a szokásos hordozóanyagokat, így állati vagy növényi eredetű zsírokat, viaszt, paraffinokat, keményítőt, tragantot, cellulóz-származékokat, talkumot vagy cink-oxidot, vagy a felsorolt anyagok keverékeit tartalmazhatják. 10 A porok és spray-készítmények a hatóanyag(ok)on kívül még a szokásos hordozóanyagokat, például tejcukrot, talkumot, kovasavat, alumínium-hidroxidot, kalcium-szilikátot, poliamidporokat vagy a felsorolt anyagok keverékeit tartalmazhatják. A spray-készít- 15 menyek azonkívül még a szokásos hajtógázokat, például klórfluor-szénhidrogéneket tartalmaznak. Az oldatok és emulziók a hatóanyag(ok)on kívül a szokásos hordozóanyagokat, péládul oldószereket, az oldódást elősegítő anyagokat, emulgeálószereket, te- 20 hát például vizet, etilalkoholt, izopropanolt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzilalkoholt, benzilbenzoátot, propilénglikolt, 1,3-butilénglikolt, dimetilformamidot, olajokat, főleg gyapotmagolajat, földimogyoró-olajat, kukoricacsíra-olajat, ricinusolajat, to- 25 vábbá glicerint, glicerinformált, tetrahidrofurfurilalkoholt, polietilén-glikolokat, a szorbitán zsírsavésztereit vagy a felsorolt anyagok keverékeit tartalmazhatják. A parenterális alkalmazásra szánt készítményeket 30 sterilizálhatjuk, ozmotikus nyomásukat a vérével azonos értékre állíthatjuk be. A szuszpenziók a hatóanyag(ok)on kívül meg a szokásos hordozóanyagokat, így folyékony hígítószereket, például vizet, etilalkoholt, propilénglikolt, 35 szuszpendáló szereket, például etoxilezett izosztearilalkoholokat, polioxietilénszorbit- és-szorbitánésztert, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agart, tragantot vagy a felsorolt anyagok keverékeit tartalmazhatják. 40 Az említett kiszerelési formák továbbá színezékeket, konzerváló anyagokat, valamint szag- és ízjavító adalékokat, például fodormentaolajat, eukaliptuszolajat, és édesítőszereket, például szacharint tartalmazhatnak. A készítmények általában 0,1-99,5 súly%, előnyösen 0,5—95 súly% hatóanyagot tartalmaznak. A készítmények a találmány szerinti hatóanyagokon kívül még egyéb, ismert hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy a hatóanyagot a hordozóanyagokkal összekeverjük. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen parenterálisan, főleg intravénásán adjuk be. Mind a humán gyógyászatban, mind az állatgyógyászatban általában előnyösnek bizonyult, ha a hatóanyagot vagy a hatóanyagokat kb. 10—300, előnyösen 50—220 mg/kg testsúly és nap mennyiségben alkalmazzuk. A napi dózist adott esetben több egyszeri dózisra osztjuk. Néha szükségesnek bizonyulhat, hogy a fent megadott dózisértékektől eltérjünk. Ez a kezelendő alany fajtájától, a betegség súlyosságától, a készítmény formájától és alkalmazási módjától, valamint az adagolás időpontjától és időintervallumától függ. jgy egyes esetekben a fent megadott mennyiségnél kevesebb hatóanyag elegendő, míg más esetekben a megadott dózist meg kell haladni. A mindenkor szükséges optimális mennyiséget, valamint az alkalmazás módját a szakember szaktudása alapján meghatározza. A találmány szerinti hatóanyagok jó mikrobiológiai hatásának bizonyítására az alábbi in vitro és in vivo kísérleteket közöljük. 1. Hatás in vitro A minimális gátló koncentrációt a sorozatos hígítás módszerével határoztuk meg. Tápközegként Sabouraud féle tápközeget, szőlőcukrot tartalmazó húslevet, malátakivonat-agart és Francis-féle vér-agart használtunk. A tápközegbe 103 csíra/ml-t viszünk be. A kultúrákat 28 °C-on 24—96 órán át inkubáljuk. Az alábbi minimais gátló koncentrációkat mértük. Hatóanyag képletszáma minimális gátló koncentráció 7/ml Trich. ment. Cand. albic. Asp. fum. Torulopsis iglab. Sporothrix schenckii <1 4 2-4 4 0,1 <1 4 < 1 4 0,5 <1 2-4 < 1 4 0,5 4 8 4 2 0,1 <1 16 2 4 2 64 4 1 2 2 8 8 4 4 4 (IV) (V) (VI) (VII) (VHI) (IX) (X) 2. Hatás in vivo Candidózissal megfertőzött egereknek, illetve tricho- 60 phytózissal megfertőzött egereknek orálisan 2X100 -mg/kg hatóanyagot adunk be orálisan. Trichophytózisos tengeri malacokat a fertőzést követő 3. naptól kezdve egyszer naponta 1%-os oldattal lokálisan kezelünk. A hatóanyagok terápiás hatását az alábbi 65 táblázattal szemléltetjük, amelyben a következő jelöléseket alkalmazzuk: ++++ igen jó hatás = semmilyen fetőzöttségi tünet nincs +++jó hatás = csekély fertőzöttségi tünetek +4-hatás = némi szőrhullás +gyenge hatás = szőrhullás, pikkelyképződés
