170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
13 170304 14 3-em-4-karbonsav-származékok előállítása után is végrehajthatjuk, és az így kapott optikailag aktív vegyületekből ismert módon értékes cef-3-em-4-karbonsavszármazékokat állíthatunk elő. Az új dl-70-azido-7-metoxi- vagy 7-(rövidszén- 5 láncú)-alkfl-tio-cef-3-em4-karbonsav-származékokat a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő 5-szubsztituált-6H-l,3-tiazin-4-karbonsav észtereket 2-azido-2-metoxi-acetil-halogeniddel vagy 2-azido-2-metil-acetil-halogeniddel reagáltatjuk. Ezt az eljárást 10 az (E) reakcióvázlaton ismertetjük. A képletekben Rí, X és Y jelentése a fenti, és B metoxi-, vagy rövidszénláncú alkil-tio-csoportot jelent. A találmány szerint előállított új dl-7j3-azido-7-metoxi- (vagy 7-(rövidszénláncú)-alkil-tio-cef-3-em-4 15 karbonsav-származékokat új racém 7j3-acilamido-7-metoxi- (vagy 7-(rövidszénláncú)-alkil-tio-cef-3-em4-karbonsav-származékokká alakíthatjuk. Az eljárás első lépésében az azidovegyületet a megfelelő 7j3-aminovegyületté redukáljuk, majd az aminovegyületet aci- 20 lezzük, és végül kívánt esetben a kapott új d 1 —7/3-acilamido-7-metoxi- (vagy 7-(rövidszénláncú)-alkil-tiocef-3 em4-karbonsav-észter védőcsoportját lehasítjuk, így a megfelelő szabad savhoz vagy sójához jutunk. A találmány szerint előállított új racém vegyületek 25 ennek megfelelően racém cef-3-em4-karbonsav-származékok, például 7-metoxi-7#-(2-tienil-acetamido)-3-Y-cefem4-karbonsavak és a megfelelő sók előállítására használhatók fel. Ezek a vegyületek különféle gram-pozitív és gram-negatív kórokozó mikroorganiz- 30 mus ellen, antibiotikus hatást fejtenek ki. A racém vegyületeket ismert módon rezolválhatjuk. A találmány szerint tehát az új dl-7j3-amino-cef-3-em4-karbonsav-származékokat acilezéssel a (XI) általános képletű új dl-7j3-acilamido-cef-3-em4-karbon- 35 sav-származékokká alakíthatjuk, amelyekből sókat és észtereket képezhetünk. A képletben Y jelentése a fenti, B jelentése rövidszénláncú alkil-tio- vagy —OCH3 csoport, vagy H és R 4 jelentése a fenti. A fenti vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatív bakté- 40 riumok ellen hatásosak. Megjegyezzük, hogy azokat a racém vegyületeket, amelyek az aktív optikai izomernél körülbelül kétszer gyengébb hatásúak, célszerűen a megfelelő optikai izomerekre választjuk szét, és az aktív izomert használjuk fel a gyógyászatban. 45 Az új cef-3-em4-karbonsav-származékokat tehát a találmány szerint az új dl-7-amino-cef-3-em4-karbonsav-származékok acilezésével állítjuk elő. Ezt a reakciót az (F) reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben B jelentése a fenti, M hidrogénatomot, fém-kati- 50 ont vagy., amin-kationt jelent, Y és R4 jelentése a fenti, és Rx védőcsoportot jelent. Az (F) reakcióvázlaton feltüntetett szintézis első lépésében a (IX) általános képletű dl-7a- vagy 70-amino-cef-3-em4-karbonsav-észtert acilezzük, majd a kapott (X) általa- 55 nos képletű vegyület védőcsoportját lehasítjuk. így a (X') általános képletű szabad 7-acilamido-cef-3-em4-karbonsavhoz vagy sójához jutunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a 7-amino-cef-3-em4-karbonsav-észter védőcsoportját az első lépésben hasítjuk le, majd a kapott 60 (IX') általános képletű szabad savat vagy sóját acilezzük. A 7-amino-cef-3-em4-karbonsav-származékok acilezőszerekkel, például savhalogenidekkel (sav-kloridokkal vagy sav-bromidokkal) vagy más reakcióképes 65 acilezőszerekkel, például savanhidridekkel, vegyes anhidridekkel, karbonsav-rövidszénláncú alkil-észterekkel, vagy karbodiimid-vegyület jelenlétében, például 1,3-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében magával a szabad karbonsavval könnyen acilezhetők. Acilezőszerként aktivált észtereket is felhasználhatunk, vagy az acilezést önmagában ismert enzimes módszerekkel is végezhetjük. Amint már korábban közöltük, az acüezés során a 7- szubsztituált-7-amino-cef-3-em4-karbonsav ,védőcsoportot hordozó származékaiból, például a megfelelő benzhidril-, p-metoxi-benzil-, triklóretil-, trimetilszilil-, fenacil- vagy metoximetil-észterekből indulhatunk ki. A reakció után a védőcsoportot önmagában ismert, módon lehasítjuk, és így a megfelelő szabad cef-3-em-4-karbonsavhoz vagy sójához jutunk. A benzhidril-védőcsoportot például anizol jelenlétében trifluor-ecetsawal hasíthatjuk le. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-észtert először a megfelelő szabad savvá vagy sójává alakítjuk, és az így kapott vegyületet acilezzük. Az acilezést a 6-amino-penam-karbonsavak és a 7-amino-cef-3-em4-karbonsavak acilezésének szokásos módszereivel végezhetjük. Megjegyezzük, hogy a cef-3-em4-karbonsavak 3-as helyzetű szubsztituensét ismert módon más szubsztituenssé alakíthatjuk, illetve más szubsztituensre cserélhetjük. Ennek megfelelően például a 3-acetoxi-metil-cef-3-em4-karbonsav-származékokat heterociklusos tiollal, így l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tiollal vagy 5-metill,3,4-tiadiazol-2-il-tiollal reagáltatva a megfelelő heterotioetil-vegyületté alakíthatjuk. A 3-szubsztituálatlan karbamoiloxi-etil-származékok előállítása során a megfelelő N-monoszubsztituált vagy N,N-diszubsztituált karbamoil-oxi-etil-vegyületeket, például az N,N-di-p-metoxi-berizU-karbamoil-oxietil- vagy N-2,2,2-triklór-etil-karbamoil-oxi-etil-vegyületeket hasítjuk. Egy másik eljárásváltozat szerint a 3-as helyzetű karbamoil-oxi-etü-csoportot úgy alakít -jukki.hogy a megfelelő 3Wdroxietil-vegyületet triklóracetil-izocianáttal vagy klórszulfonil-izocianáttal reagáltatjuk, és a kapott terméket hidrolizáljuk. Ennek megfelelően a (XXXII) általános képletű új cef-3-em4-karbonsavakat -. ahol R4, B, R' és R s jelentése a fenti — és azok észtereit és sóit a 3-as helyzetben (j) általános képletű szubsztituenst hordozó származékaikká alakíthatjuk — ahol A' rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoporttól eltérő szubsztituenst jelent. A reakciókat az acetoxicsoport átalakítására szolgáló ismert módszerekkel végezzük. A vegyületek acetoxicsoportját például acetil-észterázzal végrehajtott enzimes hidrolízissel hasíthatjuk le, és így a megfelelő 3-(l-hidroxi)-alkil-vegyületekhez jutunk. A hidroxilcsoport reakcióival ismét további szubsztituenseket alakíthatunk ki. így például a hidroxilcsoportot megfelelő acilezőszerekkel, például rövidszénláncú alku- vagy^aril-karbonsav-halogenidekkel vagy -anhidridekkel, szubsztituált karbamoil-halogenidekkel vagy rövidszénláncú alkil-izocianátokkal reagáltatjuk. A 3-as helyzetű acetoxicsoportot nitrogén- vagy kéntartalmú nukleofil csoportokra cserélhetjük. A reakcióban igen sokféle nitrogén- vagy kéntartalmú nukleofil reagenst alkalmazhatunk, amelyek közül 7
