170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
170304 15 16 példaként a tercier aminokat (így a piridint) és az öttagú heterociklusos-tiolokat, így az 5-metil-l,3,4-tiadiazolil-2-tiolt és az N-metil-tetrazolil-tiolt említjük meg. A 3-as helyzetben kapcsolódó acetoxicsoportot katalitikus hidrogénezéssel is lehasíthatjuk, és így a 3-(2-4 szénatomos alkil)-vegyületekhez jutunk. A fenti eljárással például a következő új vegyületeket állíthatjuk elő: 3-(l-karbamoil-oxi-etil)-7-(2-tienil acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav, 3-(l-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-etil)-7-(l-tetrazolilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav és 3-(l-propil)-7-(D-fenil-glicil-amido)cef-3-em-4-karbonsav. Megjegyezzük, hogy az azido-acetil reagensek 7akonfigurációjú, B helyén hidrogénatomot tartalmazó azido-cef-3-em-4-karbonsav-származékokat szolgáltatnak, míg az azido-metoxi-acetil-halogenidek vagy azido-metil-acetil-halogenidek felhasználásával előállított, B helyén metoxi- vagy rövidszénláncú alkil-tio csoportot tartalmazó azidovegyületek 7|3-konfigurációjúak. Amint már korábban közöltük, a 7-azido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállításához egyaránt felhasználhatjuk a tiazinvegyület nem gyűrűs prekurzorát, vagy a nem gyűrűs prekurzorvegyület és a tiazinvegyület elegyét. Előnyösen azonban úgy járunk el, hogy az azido-acetil-reagenst a tiazinvegyülettel reagáltatjuk, ugyanis ez a reakció biztosítja a maximális hozamot. A korábban ismertetett reakciósorozatokban aktiváló csoportként foszfonátcsoportot alkalmaztunk, amelyet a tiazin közbenső termék előállításakor hasítottunk le. Az eljárásban azonban más aktiváló csoportot, például -PR+ 3 , -SRÍ», -S(0)-R vagy -SÍR3 csoportot hordozó vegyületeket is felhasználhatunk (I) általános képletű kiindulási anyagként. A felsorolt csoportokban R rövidszénláncú alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot, vagy árucsoportot, például fenflcsoportot jelenthet. E csoportokat a tiazin közbenső termék előállítása során hasítjuk le. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (I) általános képletű a-amino-foszfono-ecetsav-észtereket a (G) reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. A képletekben R és R! jelentése a fenti. A (G) reakcióvázlaton feltüntetett szintézis első lépésében a benzilamint formaldehiddel reagáltatjuk, és így a (XXV) képletű szimmetrikus 1,3,5-tribenzilhexahidro-triazint kapjuk. E vegyületet a megfelelő di-szubsztituált foszfittal reagáltatva alakítjuk át a (XXVI) általános képletű foszfonáttá. Az utóbbi reakciót általában úgy végezzük, hogy a triazin és a di-szubsztituált foszfit elegyét a kívánt termék képződéséhez szükséges ideig 100 C°-on tartjuk. A (XXVI) általános képletű vegyületet rendszerint savaddíciós sója, például hidro-kloridja formájában különítjük el. A közbenső termékként kapott N-benzilamino-metilfoszfonát-sót palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, és így a (XXVII) általános képletű aminovegyület sójához jutunk. A sót megfelelő oldószerben, például kloroformban ammóniával reagáltatva a szabad aminná alakítjuk. A kivált ammónium-sót eltávolítjuk, majd a terméket az oldószer lepárlásával elkülönítjük. Így a (XXVIII) általános képletű aminometil-foszfonát-észtert kapjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (XXVII) általános képletű sót vizes dikáhum-hidrogénfoszfát-oldattal semlegesítjük, majd a (XXVIII) általános képletű szabad amint szerves oldószerrel, például diklórmetánnal kivonjuk. A (XXVIII) általános képletű vegyületet aldehiddel, 5 például benzaldehiddel reagáltatva a megfelelő (XXIX) általános képletű Schiff-bázissá alakítjuk, amelyet erős bázissal, például szerves lítiumvegyülettel, így fenil-Utiummal, majd halogénhangyasav-észterrel reagáltatunk. Az utóbbi reakcióban kapott imint, 10 azaz a (XXX) általános képletű vegyületet p-toluolszulfonsav-monohidrát vagy p-toluolszulfonsav-hidrát jelenlétében, éteres közegben 2,4-dinitro-fenil-hidrazinnal reagáltatjuk, és a kapott amin-sót semlegesítjük. Jgy a (XXXI) általános képletű a-amino-foszfo-15 noecetsav-észtert kapjuk, amelyet széntetra-klorid jelenlétébenL,tiohangyasav-etilészterrel reagáltatva az (I) általános képletű a-tioformamido-foszfonoecetsavészterré alakítunk. 20 A találmány szerinti eljárással állíthatjuk elő például a 2. táblázatban felsorolt új cef-3-em-4-karbonsav-származékokat. Ugyancsak a találmány szerinti eljárással állítjuk elő a 3. táblázatban megadott vegyületeket. 25 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 30 a-[S-(a-acetoxi)-propionü-metü-tio-inúdáto]-dietilfoszfono-ecetsav-p-metoxi-benzilészter 77 mg a-tioformamido-dietil-foszfono-ecetsav-pmetoxi-benzilészter, 35 mg l-klór-3-acetoxi-2-butanon, 29 mg porított kálium-karbonát és 2 ml aceton 35 elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 92%-os hozammal nyers a-[S-(aacetoxi)-propionü-metiltio-imidáto]-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. 40 A kiindulási anyagként felhasznált l-klór-3-acetoxi-2-butanont a következőképpen állítjuk elő: 2,82 g diazometán és 6,7 g trietilamin vízmentes éterrel készített, jéghideg oldatába keverés közben, 45 45 perc alatt 10,0 g 2-acetoxi-propionil-klorid vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet hűtés közben további 3 órán át keverjük, majd magnézium-szulfáton szűrjük. Az éteres szűrletet, amely a nyers diazo-ketont tartalmazza, jégfürdőn 50 hűtjük, és az oldatba 10 percig vízmentes sósavgázt vezetünk. A kapott elegyet jéghideg vízzel és jéghideg 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot desz-55 tilláljuk. 52%ros hozammal l-klór-3-acetoxi-2-butanont kapunk. A termék fizikai tulajdonságai a következők: fp.: 43-44 C° /0,18 Hgmm; tömegspektrum: M+ = 60 164 m/e; infravörös spektrum (hígítatlan minta): 5,65, 5,75, 8,02,9,1,9,6,10,5, 11,45 és 12,8 ß; NMR-spektrum (CDCI3): 5 = 8,5 (d, J = 8 Hz, CHCH3), 7,7 (s, 3, CH3CO), 5,89 (s, 2, ClCH2 CO), és 4,6 (q, 1, J = 8 65 Hz,CHCH3 ). 8
